Weekly | 22. Juni 2020

CPPD-Therapie mit Tocilizumab, erfolgreiche Fallbeschreibungen

Tocilizumab in symptomatic calcium pyrophosphate deposition disease: a pilot study

Latourte A. et al. Ann Rheum Dis 2020:online

Die Autoren beschreiben 11 durchschnittlich 64-jährige CPPD-Patientinnen (6) und Patienten (5), von denen 8 mit Tocilizumab intravenös (4 oder 8 mg/kgKG/4 Wochen) und 3 subkutan (162 mg/Wo) behandelt wurden. Alle hatten rezidivierende (1–4 Schübe/2 Monate) oder chronische CPPD-Arthritiden. 7 waren zuvor mit Anakinra entweder ohne Erfolg oder mit Nebenwirkungen behandelt worden. Der Schmerz verbesserte sich auf der VAS von 6 auf 1.5 nach 3 Monaten, und die Verbesserung hielt an bis zur Schlusskontrolle nach 10 Monaten. Die 3 Patienten mit Prednison konnten dieses reduzieren und in einem Fall ganz weglassen. Nebenwirkungen traten bei 3 Patienten auf: Dyspnoe, Lungenabszess und leichte Infektionen.

Diese 11 und zwei früher publizierte Fälle wecken die Hoffnung, dass Tocilizumab bei chronischer CPPD den Schmerz und die Schubhäufigkeit vermindern kann. Allerdings erinnern wir uns an 5 mit MTX erfolgreich behandelte Fälle, wonach eine randomisierte Schweizer Studie leider keine Überlegenheit zu Placebo zeigen konnte. Gespannt warten wir nun auf eine randomisierte, doppelblinde Studie mit Tocilizumab bei therapierefraktärer chronischer CPPD.

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Bildgebung bei Daktylitis

Novel and reliable DACTylitis glObal Sonographic (DACTOS) score in psoriatic arthritis

How Variable Is the Volar Subcutaneous Tissue of the Digits on B-Mode and Color Doppler Ultrasound in Non-Psoriatic Individuals and Could It Be Included in a Dactylitis Score?

Zabotto E. et al, Ann Rheum Dis 2020:online

Rebollo-Giménez A. et al, Ultraschall Med 2020:online

Die Daktylitis gilt als typisches Merkmal der Psoriasis-Arthritis (PsA) und wird durch die Beteiligung verschiedener anatomischer Strukturen hervorgerufen, darunter das subkutane Bindegewebesystem, die Beugesehnen mit den Sehnenscheiden, das synoviale Gelenk und die kleinen Enthesen. Klinisch ist es nicht möglich, die beteiligten Strukturen zu erkennen oder gar zu quantifizieren, dies geht nur unter Anwendung von bildgebenden Verfahren. Durch eine systematische Literaturrecherche, eine Delphi-Analyse und einen abschließenden Konsens wurden die sonographischen Läsionen, die die PsA-Daktylitis charakterisieren, identifiziert und ihre Wertigkeit getestet. Der DACTOS-Score reicht von 0 bis 25 und berücksichtigt subkutanes Weichteilödem, Flexoren-Tenosynovitis, Peritenon-Entzündung der Extensoren (die häufige «Periarthritis») und die seltenere Synovitis. Der so entstandene DACTOS Score (DACTylitis glObal Sonographic) ist ein objektives diagnostisches Instrument und kann verlässlich zum Management und Monitoring der Therapie in zukünftigen Studien angewendet werden. In der zweiten Studie wurde gezeigt, dass eine hohe Variabilität der gemessenen Dicke der Subkutis und des im Doppler detektierten Blutflusses der volaren Seiten der Finger in der nicht psoriatischen Bevölkerung besteht, was für die Beurteilung der Daktylitis bei PsA von Bedeutung ist. Letztere Messung ist Technik- und Untersucher-abhängig und daher noch nicht reif für den klinischen Alltag.

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Cave Rituximab bei Kryoglobulin-Vaskulitis

Rituximab-associated Vasculitis Flare: Incidence, Predictors, and Outcome

Anne Claire Desbois et al. J Rheumatol 2020;47(6):896.

In dieser retrospektiven Studie aus Frankreich wurde das seltene Phänomen eines Flares der zugrundeliegenden Autoimmunopathie nach einer Behandlung mit Rituximab untersucht. In der Literatur sind Einzelfälle von Patienten mit Kryoglobulin-Vaskulitis beschrieben, die einen Vaskulitis-Schub nach der Rituximab Infusion entwickelten. Bekannter und sicher häufigere Nebenwirkungen sind die Infusionsreaktion mit Fieber, Schüttelfrost und anaphylaktischer Reaktion während der Infusion. Eine Serumkrankheit, welche typischerweise 1–3 Wochen nach der Infusion mit Fieber, Exanthem, und Polyarthralgien/Arthritis auftritt, ist bereits viel seltener und wurde gehäuft beim primären Sjögren-Syndrom beobachtet. Ursächlich sind komplementfixierende IgG und IgM Antikörper, die am immunogenen Teil der Rituximab-Antikörper binden. Diese Nebenwirkungen sind in der Regel nicht schwerwiegend und gut behandelbar.

Ein Flare der Grundkrankheit wurde in dieser Studie bei 7 von 185 mit Rituximab behandelten Patienten beobachtet. Alle Patienten hatten als zugrundeliegende Krankheit eine Typ-II Kryoglobulinämie-Vaskulitis (6 Patienten bei Hepatitis C und 1 Patient mit essentieller Form). Bei allen Patienten war die Niere betroffen (4 Patienten wurden dialysepflichtig) und alle hatten eine Hautpurpura. Bei 4 war der GI-Trakt betroffen und ein Patient hatte eine Myokarditis. Der Vaskulitisschub trat im Durchschnitt 8 Tage nach der Rituximab-Infusion auf. Histologisch waren Rituximab/IgM/IgG1 Immunkomplex­ablagerungen nachweisbar. Trotz intensiver Therapie mit hochdosierten Glukokortikoiden und Plasmapherese verstarben 4 der 7 Patienten.

Diese Studie zeigt eindrücklich die schwere und potenziell letale Nebenwirkung einer Exazerbation einer Immunkomplexvaskulitis nach der Gabe von Rituximab bei Patienten mit Kryoglobulin-Typ II Vaskulitis. Bei anderen Autoimmunerkrankungen, insbesondere den ANCA-Vaskulitiden, scheint dieses Phänomen nicht vorzukommen.

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Tofacitinib bei Psoriasis-Arthritis

Safety and Efficacy of Tofacitinib in Patients with Active Psoriatic Arthritis:
Interim Analysis of OPAL Balance, an Open-Label, Long-Term Extension Study

Nash P. et al, Rheumatol Ther: 2020:online

Tofacitinib ist bisher der einzige Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor, welcher in der Schweiz für die Psoriasis-Arthritis zugelassen ist. Die vorliegende Studie ist eine Interim-Analyse einer offenen Langzeitverlängerung mit Daten über Nebenwirkungen (36 Monats Daten) sowie Wirksamkeit (über 30 Monate).

Besonderes Interesse galt den Infektionen: Herpes zoster trat in 1,7 Fällen über 100 Patientenjahre gerechnet auf; schwere Infekte in 0,9; opportunistische Infekte in 0,3 Fällen. Keiner der Patienten erlitt eine tiefe Venenthrombose. Im Labor waren die Transaminasen am auffälligsten mit einer Erhöhung in 2,2% bis 4% der Patienten. Die Wirksamkeit blieb unter Langzeittherapie mit Tofacitinib gegenüber der kontrollierten vorgängigen Studie erhalten bis zu Monat 30.

Fazit:
Die offene Fortführung zweier randomisierter Studien (Einsatz von Tofacitinib nach >= 1 csDMARD bzw. nach Versagen >= 1 TNF-Inhibitor) zeigt in dieser Interimanalyse, dass die Wirksamkeit erhalten bleibt und auch die Langzeitsicherheit sich über drei Jahre nicht ändert. Insgesamt bietet sich heute Tofacitinib als Alternative zur Behandlung der Psoriasis-Arthritis an. In den jüngsten EULAR-Empfehlungen (Ann Rheum Dis 2020;79:700-712) wird der Einsatz von JAK-Hemmern nach Versagen eines bDMARD empfohlen, wobei Tofacitinib der einzige bisher zugelassene JAK-Hemmer darstellt. Die vorliegenden Daten lassen die Wirksamkeit von Tofacitinib ebenbürtig zu Adalimumab erscheinen, wenn auch mit etwas weniger Wirkung auf die Hautpsoriasis. Sogar bei ungenügender Wirksamkeit von TNF-Hemmern scheint Tofacitinib zu wirken. Sollten sich die vorliegenden Daten auch in künftigen Langzeitstudien als solide erweisen, dürften JAK-Hemmer in Zukunft wohl bald den TNF-Hemmern gleichgestellt werden, wie dies in den jüngsten Empfehlungen der EULAR bereits für die Therapie der rheumatoiden Arthritis beschrieben wird.

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