Studien

In dieser prospektiven, randomisierten, verblindeten open-label Studie (FAST) wurden Patienten > 60 Jahre alt mit mindestens einem kardiovaskulären Risikofaktor und bekannter Gicht unter Behandlung mit Allopurinol in 2 Behandlungsgruppen randomisiert. Von den 6128 eingeschlossenen Patienten (mittleres alter 71.8 Jahre, 85.3% Männer) erhielten 3063 anstelle von Allopurinol Febuxostat 80mg mit der Option im Studienverlauf die Dosis auf 120mg zu erhöhen, wenn der Zielwert der Harnsäuresenkung von < 360 µmol/l nicht erreicht wurde. 3065 behielten die Therapie mit Allopurinol bis zu einer Tagesdosis von max. 900mg, ebenfalls mit dem Harnsäurezielwert von < 360 µmol/l. Die Studiendauer betrug 4 Jahre und die primären Studienendpunkte waren hospitalisationsbedürftige kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, akutes Koronarsyndrom, CVI) oder kardiovaskuläre Todesfälle. 5.5% resp. 6.2% der eingeschlossenen Patienten beendeten die Studie nicht; 32.4% in der Febuxostat- und 16.5% in der Allopurinol-Gruppe setzten die Therapie im Verlauf der Studie ab. Febuxostat erwies sich in allen primären Studienendpunkten gegenüber Allopurinol als nicht-inferior.

Mit dieser Studie konnten die Resultate einer früheren Studie (CARES Trial N Engl J Med 2018; 378:1200) widerlegt werden. In der CARES Studie hatten Patienten unter Febuxostat eine höhere Rate kardiovaskulärer Todesfälle. Allerdings wurde diese Studie wegen der sehr hohen Drop-Out Rate (56%) bemängelt. Vergleicht man die CARES Studie mit dem aktuellen FAST Trial hatten die Patienten in der ersteren Studie jedoch eine deutlich höhere kardiovaskuläre Morbidität als im FAST Trial. Damit ist die Aussage der kardiovaskulären Sicherheit von Febuxostat nicht uneingeschränkt möglich. Es wäre allenfalls denkbar, dass bei Patienten mit hoher kardiovaskulärer Morbidität ein negativer Effekt trotzdem möglich wäre.

Meiner Meinung nach und unter Berücksichtigung der beiden RCTs und vieler Beobachtungsstudien ist die kardiovaskuläre Sicherheit von Allopurinol und Febuxostat gleichwertig. Zudem bin ich überzeugt, dass die Behandlung der Gicht mit diesen Präparaten das kardiovaskuläre Risiko reduziert und nicht erhöht. Leider fehlen dazu jedoch Vergleichsdaten dieser Medikamente mit unbehandelten Patienten aus einer prospektiven Studie.

In der SELECT-COMPARE-Studie wurden 39% (252/651) in der Upadacitinib-Gruppe (15mg/d) und 49% (159/327) in der Adalimumab-Gruppe (40mg/2 Wo) wegen fehlender oder ungenügender Wirkung in Woche 26 auf die andere Substanz gewechselt. Von ersteren (Patienten ohne Ansprechen) erreichten 36% (neu mit Adalimumab) und 47% (neu mit Upadacitinib) sowie von Patienten mit ungenügendem Ansprechen 45% und 58% eine geringe Krankheitsaktivität (im CDAI) nach 6 Monaten, während insgesamt jeweils 5% eine Verschlechterung erlebten. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar.

Diese Daten ermutigen, bei fehlendem Ansprechen die Substanzgruppe zu wechseln, mit einem zu erwartenden Ansprechen bei erneut etwa der Hälfte der initial therapieresistenten Patienten.

Mit der Einführung von Biologics in der Therapie der RA wurden grosse Fortschritte erzielt. Es gibt aber immer wieder Patienten, welche auf mehrere Biologics nicht gut ansprechen. Die vorliegende Studie untersuchte, ob entsprechende Prädiktoren dafür existieren.

Diese longitudinale Studie einer prospektiven Biologics-Kohorte. RA-Patienten mit Nichtansprechen auf drei Biologics beziehungsweise mindestens zwei mit verschiedenem Wirkungsmechanismus wurden in die Studie eingeschlossen.
Folgende Prädiktoren wurden für das Nichtansprechen auf multiple Biologics indentifiziert: Erosionen zu Beginn der Erkrankung, junges Alter, hoher DAS28 und fehlendes Erreichen einer Verbesserung im DAS von mindestens 1,2 Punkten nach sechs Monaten unter dem ersten Biologic; diese Faktoren sagten unabhängig voneinander eine Resistenz gegenüber multiplen Biologics voraus.

Fazit:
Etwa 10% der Patienten zeigte eine Multiresistenz auf Biologics. Wenn vorgenannte Prädiktoren bereits in der ersten Krankheitsphase vorliegen, sollten diese Patienten strenger kontrolliert und individuell behandelt werden.