Studien

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde die symptomatische Behandlung der Kniearthrose (KOA) mit Methotrexat untersucht. Eingeschlossen wurden 155 Teilnehmer (64 % Frauen; Durchschnittsalter, 60,9 Jahre; 50 % Kellgren-Lawrence-Grad 3 bis 4) mit symptomatischer, radiographischer KOA und Knieschmerzen (Schweregrad ≥4 von 10) an den meisten Tagen in den letzten 3 Monaten mit unzureichendem Ansprechen der medikamentösen Behandlung. Die Teilnehmer wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten einmal wöchentlich orales Methotrexat (6-wöchige Dosiserhöhung von 10 auf 25 mg) oder Placebo über 12 Monate. Der primäre Endpunkt war der durchschnittliche Knieschmerz (numerische Bewertungsskala [NRS] 0 bis 10) nach 6 Monaten, mit einer 12-monatigen Nachbeobachtung zur Bewertung von langfristigen Reaktionen. Sekundäre Endpunkte umfassten Steifigkeit des Knies, Funktionswerte und unerwünschte Ereignisse (UE).

Der durchschnittliche Knieschmerz nahm in der Methotrexat-Gruppe von 6,4 zu Beginn auf 5,1 nach 6 Monaten ab und in der Placebo-Gruppe von 6,8 auf 6,2. Die primäre Intention-to-Treat-Analyse zeigte eine statistisch signifikante Schmerzreduktion von 0,79 NRS-Punkten zugunsten von Methotrexat. Es gab auch statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Methotrexat nach 6 Monaten für den Western Ontario und McMaster Universities Osteoarthritis Index bezüglich Steifigkeit (0,60 Punkte) und Funktion (5,01 Punkte). Die Analyse der Therapieadhärenz unterstützte einen Dosis-Wirkungs-Effekt.

Kommentar
Die konservativen Behandlungsmöglichkeiten für Arthrose (OA) sind begrenzt. Frühere kleine Studien deuteten darauf hin, dass das Methotrexat eine potenzielle Behandlung für OA-Schmerzen sein könnte. Die aktuelle Studie zeigt einen signifikanten Effekt (insb. Schmerz) bei Gabe von oralem Methotrexat zur üblichen Behandlung der Kniearthrose (KOA) nach sechs Monaten. Allerdings waren die Unterschiede zwischen der Methotrexat- und der Placebogruppe nach 12 Monaten weniger ausgeprägt; möglicherweise könnte dies auf Verringerung der Methotrexat-Dosis im Verlauf oder auch auf höhere Ausfallraten zurückgeführt werden. Die Studie stellte zusätzlich einen möglichen Zusammenhang zwischen der Wirksamkeit von Methotrexat und dem Niveau der systemischen Entzündung, gemessen durch das hochsensible C-reaktive Protein (hsCRP), fest. Dies deutet darauf hin, dass Patienten mit höheren systemischen Entzündungen stärker von Methotrexat profitieren könnten; in der Praxis sind dies oft Patienten mit überlappender CPP-Arthropathie.

Das International Consensus Meeting on Venous Thromboembolism (ICM-VTE) im Jahr 2022 erklärte niedrig dosiertes Aspirin zum wirksamsten Mittel bei Patienten über alle Risikoprofile hinweg, die sich einer Gelenkendoprothetik unterziehen. Diese Studie schloss 126’692 Patienten von 2012 und 2022 mit Knie-Totalendoprothetik (TKA) in 60 Gesundheitsorganisationen ein. Der Anteil der Patienten, die niedrig dosiertes Aspirin (81 mg) erhielten, stieg zwischen 2012 und 2022 von 7.65 % auf 55.29 %, während der Anteil der Patienten, die eine andere Chemoprophylaxe erhielten, von 96.25 % auf 42.98 % zurückging. Die alleinige Einnahme von Aspirin in niedriger Dosis stieg sowohl in Hochrisiko- als auch in Niedrigrisikopopulationen auf etwa 50 %, war aber in Niedrigrisikopopulationen (OR 1.17) im Vergleich zu Hochrisikopopulationen wahrscheinlicher. Sowohl Niedrigrisiko- als auch Hochrisikopatienten in den Niedrigdosis-Aspirin-Kohorten hatten im Vergleich zu anderen Prophylaxeschemata eine geringere Wahrscheinlichkeit für TVT (tiefe Venenthrombose), LE (Lungenembolie), Blutungen, Infektionen und Krankenhausaufenthalte im postoperativen Verlauf.

Diese retrospektive Populationsstudie unterstreicht die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Aspirin nach Gelenkprothetik auch für Hochrisikopatienten. Als Rheumatologen überlassen wir den Entscheid zur Thromboseprophylaxe dem Operateur, können aber den Patienten in diesem Sinn beraten.

In dieser Phase 2 Studie wurde untersucht, ob eine Therapie mit dem Januskinase-Hemmer Upadacitinib (UPA) und/oder dem Bruton- Tyrosinkinase-Hemmer Elsubrutinib (ELSU), alleine oder in Kombination, einen positiven Effekt beim moderat bis schwer aktiven systemischen Lupus erythematodes hat.

In die Studie wurden 341 Patienten mit SLE eingeschlossen und 1:1:1:1:1 randomisiert. Die Behandlungsgruppen waren Placebo, UPA Monotherapie 30mg, ELSU Monotherapie 60 mg, Kombination ELSU 60 mg und UPA 15 oder 30 mg. Die Studiendauer betrug 48 Wochen, wobei der primäre Studienendpunkt (SLE Responder Index 4 =SRI-4 und Glukokortikoiddosis < 10 mg Prednisonäquivalent) nach 24 Wochen bestimmt wurde.

Nach einer Interimsanalyse an 50 % der Patienten nach Erreichen der 24. Behandlungswoche zeigte sich kein signifikanter Effekt der Monotherapie mit ELSU und in der Kombinationsgruppe ELSU 60 mg und UPA 15 mg. Diese beiden Studienarme wurden nicht mehr weitergeführt.

Im primären Studienendpunkt SRI-4 nach 24 Wochen erreichte die Monogruppe UPA 30 mg eine Ansprechrate von 54.8%, die Kombination UPA30mg und ELSZ 60 mg 48.4%, und die Placebogruppe 37.3%. Der Unterschied zwischen den beiden Verumgruppen und Placebo war signifikant, nicht aber zwischen den Verumgruppen. Auch in den diversen sekundären Studienendpunkten (BICLA, LLDAS Flare Rate etc.) zeigte sich das gleiche Ergebnis.

Kommentar
Upadacitinib 30 mg allein oder in Kombination mit Elsubrutinib (ABBV-599 hohe Dosis) zeigte eine signifikante Verbesserung der SLE-Krankheitsaktivität, reduzierte Schübe des SLE und wurde über 48 Wochen gut toleriert. Mit diesen Resultaten ist sicher der Weg frei für eine Phase III Studie von Upadacitinib beim systemischen Lupus erythematodes.

Wie bereits in einer RA Studie (Fleischmann et al., Lancet Rheumatol 2022 Jun;4:e395) zeigt die Kombination von Upadacitinib mit dem Bruton Tyrosinkinase-Hemmer Elsubrutinib keinen zusätzlichen Benefit.

Ultraschall vermag mehr Enthesitis und Synovitis zu dokumentieren als die klinische Untersuchung. In der vorliegenden Studie wurden 51 Patienten mit Psoriasis-Arthritis (PsA) unter Therapie mit ts- oder biologischen DMARDs mittels Ultraschall an typischen Enthesitis-Stellen sowie an Hand- und Fussgelenken untersucht.

Obwohl sich alle Patienten innerhalb des Behandlungsziels befanden (DAPSA < 14), wiesen 20% eine aktive Enthesitis und 16% eine Synovitis auf.

Fazit
Wenn eine vollständige Remission das Ziel der Behandlung bei PsA ist, lohnt sich eine Verlaufskontrolle mit Ultraschall.

Immerhin fanden sich 69% der Patienten sowohl in DAPSA-Remission wie auch in Ultraschall-Remission (Score = 0); auch 63% der Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität wiesen eine Ultraschall-Remission auf. Eine Ultraschall-Verlaufskontrolle dürfte sich insbesondere da lohnen, wo Potential für eine Steigerung der Therapie besteht und der Patient zumindest intermittierende muskuloskelettale Probleme der PsA aufweist.