Pathophysiologie et indications

Introduction

Depuis février 2015, le sécukinumab est le premier inhibiteur à l’interleukine 17A (IL-17A) autorisé en Suisse pour le traitement du psoriasis (PsO) ainsi que, depuis octobre 2016, dans le traitement de l’arthrite psoriasique (APs) et de la spondylarthrite ankylosante (SA). Il est de plus en plus utilisé dans le traitement de ces maladies aux côtés des inhibiteurs du TNF alpha.

Mécanisme d’action

Le sécukinumab est un anticorps monoclonal (totalement) humain (isotype IgG1/κ) qui se lie de façon sélective à l’interleukine 17A, la neutralise et l’empêche d’interagir avec les récepteurs IL-17.
La superfamille de l’interleukine 17 comprend 6 sous-types d’interleukine 17 (IL-17A –F) et 5 récepteurs correspondants (ILR17A – E). A l’exception de l’IL-17F, qui semble avoir un pouvoir pro-inflammatoire similaire à celui de l’IL-17A, bien que plus faible, le rôle des autres sous-groupes reste encore peu connu^[1].

Interleukine 17A

L’interleukine 17 joue un rôle important, tant au niveau du système immunitaire inné qu‘acquis, dans la défense contre les agents pathogènes notamment les spores fongiques et les bactéries^[2]. Alors qu’on supposait autrefois que l’IL-17 était principalement produite par une sous-classe des lymphocytes auxiliaires CD4+ T (ou cellules Th17), on connaît aujourd’hui d’autres cellules immunitaires productrices d’IL-17 telles que les lymphocytes CD8+ T, les lymphocytes T γδ, les lymphocytes NK et les cellules ILC3s (cellules lymphoïdes innées de type 3)^[3].La différenciation et l’expansion des cellules Th17 dépend de l’IL-23. Le lien entre ces cytokines est si étroit qu’on parle d’axe IL-23/IL-17.

Le rôle de l’interleukine 17 en cas d’inflammation chronique dans le cadre de diverses maladies auto-immunes a été décrit dans la littérature. Elle joue ainsi un rôle clé dans la manifestation du psoriasis en plaques (anciennement psoriasis vulgaris), une pathologie inflammatoire chronique de la peau^[4].

L’interleukine 17A dans la pathophysiologie des spondylarthrites (SpA)

On attribue la pathogénèse des SpA à une interaction complexe de facteurs génétiques et environnementaux, de stress mécanique et de microbiome. Les cytokines jouent ici, avec le TNFa, un rôle essentiel notamment en activant l’axe IL-23/IL-17 (figure 1)^[5].

Les modèles animaux et l’expérience clinique ont mis en évidence le rôle de l’axe IL-23/IL-17 dans la pathogénèse des SpA au niveau génétique. L’article ci-après dresse une rapide ébauche de certains de ces aspects.

Il a été prouvé qu’une anomalie de repliement de l’antigène HLA-B27, le principal facteur de risque génétique pour la spondylarthrite, peut entraîner la formation d’homodimères qui sont reconnus par un récepteur spécifique. Chez les patients HLA-B27 positifs souffrant de SA, ces récepteurs sont présents en abondance sur les lymphocytes T qui produisent alors de l’IL-17 activée.
Des études d’association pangénomique ont par ailleurs identifié les polymorphismes du récepteur à l’IL23 qui sont associés au PsO, à la SA et à la maladie de Crohn^[1].
Le modèle murin de l’arthrite (induite par le collagène) développe des enthésites similaires à la SpA, des dermatoses évoquant le psoriasis et des ankyloses résultant d’une surexpression de l’IL-23 et de l’IL-17^[2].
Différents essais cliniques ont révélé que les tissus sanguins, les membranes synoviales et les enthèses des patients atteints de SA ou d’APs présentaient une quantité plus importante de cellules productrices d’IL-17 et une concentration plus forte d’interleukine 23/17 que chez les sujets sains^[6].

Les récepteurs de l’interleukine-17 peuvent être exprimés par différents types de cellules, entraînant ainsi une grande diversité de modes d’action de l’IL-17 (figure 2).

Dans le cas de la SpA, c’est notamment l’induction de chimiokines et de médiateurs pro-inflammatoires dédiés au recrutement de cellules de l’inflammation dans les enthèses et la membrane synoviale qui est décisive. L’activation des fibroblastes et la libération des métalloprotéases matricielles favorisent la destruction des articulations^[7].

On suppose que la coexistence d’érosion et de construction osseuses qui caractérise la SpA est également à rapprocher de l’axe IL-23/IL17. Les érosions osseuses s’expliquent par une activation du RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand) qui entraîne un déséquilibre en faveur des ostéoclastes. Quant aux phénomènes de construction osseuse, on pense qu’ils sont dus à un apport dans le milieu régénérateur pro-inflammatoire autour des enthèses, qui favorise l’anabolisme osseux comme en cas de fractures^[6].

Indications du sécukinumab

Etant donné que les différentes spondylarthrites présentent des points communs cliniques, immunologiques et génétiques, on s’attend à ce que toutes les affections de ce groupe répondent à une inhibition de l’IL-17. En conséquence, les indications du sécukinumab actuellement autorisées en Suisse sont l’arthrite psoriasique (APs) active chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement antirhumatismal conventionnel (par DMARD), la spondylarthrite axiale (SA) active sévère chez les patients ayant présenté une réponse insuffisante à un traitement conventionnel (p. ex. AINS) et le psoriasis en plaques (PsO) modéré à sévère.
Il convient de noter que certaines manifestations cliniques des spondylarthrites ne répondent pas ou peu au traitement. C’est notamment le cas des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin. Sur les cas de maladie de Crohn, le traitement anti-IL17 s’est avéré inefficace. Sont également concernées l’uvéité postérieure et la panuvéite. L’uvéite antérieure, qui est la plus courante dans les cas de SpA, n’a pas été étudiée^[2].

Références

1. Taams, L.S., et al., IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(8): p. 453-466.
2. McGonagle, D.G., et al., The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis, 2019. 78(9): p. 1167-1178.
3. Sieper, J., D. Poddubnyy, and P. Miossec, The IL-23-IL-17 pathway as a therapeutic target in axial spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(12): p. 747-757.
4. Greb, J.E., et al., Psoriasis. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16082.
5. Stefan Siebert, G.F., Iain McInnes, Spondyloarthritis: Pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR online course on Rheumatic Diseases, 2018(2018): p. 1-47.
6. Gravallese, E.M. and G. Schett, Effects of the IL-23-IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(11): p. 631-640.
7. Beringer, A. and P. Miossec, Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(8): p. 491-501.

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