Studien

Insgesamt wurden 648’747 Frauen (500’692 aus Aurum und 148’055 aus GOLD-Datenbanken in England) mit einem ersten Frakturnachweis während des Studienzeitraums mit 2’357’125 Frauen ohne Fraktur verglichen. Das Alter der durchschnittlichen Frakturfälle betrug 68.5 Jahre, etwa ein Viertel der Patienten war älter als 80 Jahre. 140’410 (21.6 %) der Fälle erhielten eine Hormontherapie in den Wechseljahren über einen Median von 3.6 Jahren und 515’917 (21.9 %) der Kontrollpersonen über einen Median von 3.9 Jahren. Im Vergleich zu keiner Therapie war das Gesamtfrakturrisiko während der Hormontherapie reduziert (nur Östrogen Odds Ratio [OR] 0.76, Östrogen-Gestagen OR 0.75), wurde 1-10 Jahre nach Absetzen höher (nur Östrogen OR 0.99, Östrogen-Gestagen OR 1.06), war aber mehr als 10 Jahre nach Beendigung wieder niedriger (nur Östrogen OR 0.93, Östrogen-Gestagen OR 0.95). Pro 10’000 Frauenjahre traten im Zeittraum 1-10 Jahre nach der Hormonbehandlung 14 zusätzliche Frakturen (~0.1 ‰) bei <5 Jahre Hormontherapie in den Wechseljahren und 5 zusätzliche Frakturen (~0.05 ‰) für ≥5 Jahre Hormontherapie auf. Nach mehr als 10 Jahren nach Absetzen fanden sich 3 Frakturfälle weniger bei Hormontherapie für <5 Jahre und 13 Frakturfälle weniger bei Hormontherapie ≥5 Jahre.

Diese Ergebnisse aus der Fall-Kontroll-Studie mit britischen Primär- und Sekundärversorgungsdaten sind beruhigend. Gut belegt ist, dass die Hormontherapie bei Osteoporose das Frakturrisiko vermindert. Nach Absetzen der menopausalen Hormontherapie ist das Frakturrisiko nur leicht erhöht und wird durch ein leicht vermindertes Frakturrisiko im Verlauf nach 10 Jahren kompensiert. Insgesamt ist das Frakturrisiko nach Absetzen (im Vergleich zu Frauen ohne Hormontherapie) äusserst gering und ergeben sich keine Hinweise, welche für oder gegen das Absetzen der menopausalen Hormontherapie sprechen.

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2b-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit des selektiven oralen TYK2-Inhibitors Zasocitinib bei aktiver Psoriasisarthritis (PsA). TYK2 (Tyrosin Kinase 2), ein intrazelluläres Signalprotein aus der Familie der Januskinasehemmer, spielt eine zentrale Rolle in IL-12-, IL-23- und Typ-I-Interferon-Signalwegen und ist damit ein relevanter Ansatzpunkt bei immunvermittelten Erkrankungen. Ziel der Studie war es, die Dosis-Wirkungs-Beziehung zu untersuchen und die klinische Wirksamkeit nach 12 Wochen zu bewerten. 290 Patienten mit aktiver PsA (mittleres Alter 49,9 Jahre) wurden 1:1:1:1 randomisiert und erhielten je Zasocitinib 5 mg, 15 mg, 30 mg oder Placebo, jeweils einmal täglich oral über 12 Wochen. 31 % hatten bereits biologische DMARDs erhalten; 57 % nahmen Methotrexat.

Den primären Studienendpunkt ACR20 erreichten 29.2 % in der Placebogruppe, 35.2 % mit Zasicitinib 5 mg (nicht signifikant), 53.3 % mit Zasocitinib 15 mg und 54.2 % mit 30 mg (duetlich signifikant). Bei den sekundären Studienendpunkten erreichten 26.4 und 26.7 % in der Gruppe mit 15, resp. 30 mg Zasocitinib eine ACR 50 verglichen mit 9.7 % in der Placebogruppe. Und PASI 75 % erreichten 45.7% versus 15.4%. Zasocitinib in den Dosen 15 und 30 mg zeigte eine Wirkung über alle PsA-Domänen, einschließlich Gelenke, Haut, Enthesitis/Daktylitis sowie patientenberichtete Parameter.

Die Nebenwirkungsraten betrugen für Placebo 54 % und für Zasocitinib 59–78 % (je nach Dosis). Die meisten waren milde bis moderate Infektionen der oberen Atemwege. Dermatologische Nebenwirkungen (Rash, akneiforme Dermatitis). Schwere unerwünschte Ereignisse waren selten (1–5 %), ohne dosisabhängigen Trend. Es zeigten sich keine Hinweise auf JAK1/2/3-typische Laborveränderungen (z. B. Lipide, Zytopenien, Leber-/Nierenwerte). Es traten im Studienzeitpunkt keine MACE, keine malignen Ereignisse und keine thromboembolischen Ereignisse auf.

Kommentar
Zasocitinib ist ein vielversprechender neuer oraler TYK2-Inhibitor zur Behandlung der Psoriasisarthritis mit guter Effektivität und gutem Sicherheitsprofil. Phase-3-Studien laufen und werden zeigen, ob Zasocitinib eine relevante Ergänzung zu bestehenden Therapien darstellt. Insbesondere stellt sich die Frage, ob ein selektiver TYK2 Hemmer wie Zasocitinib gleich wirksam ist wie bereits zugelassene Januskinasehemmer,  bei eventuell besserem Sicherheitsprofil.

Diese retrospektive Kohortenstudie mit über 4.700 Patientinnen und Patienten mit rheumatoider Arthritis zeigt, dass der Rheumafaktor (RF) ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung (RA-ILD) ist. Nach Adjustierung für Störgrössen ergab sich ein signifikant erhöhtes Risiko bei RF-positiven Personen (OR ≈ 1,5). Bemerkenswert ist die nachgewiesene nichtlineare Beziehung zwischen RF-Spiegel und ILD-Risiko mit einem klaren Schwellenwert um 60 IU/mL. Oberhalb dieses Werts steigt das Risiko für eine RA-ILD deutlich an.

Kommentar
Diese gross angelegte, methodisch hochwertige Kohortenstudie zeigt, dass der Rheumafaktor (RF) nicht nur ein diagnostischer, sondern auch ein prognostischer Marker für die Entwicklung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei rheumatoider Arthritis (RA-ILD) ist. Es besteht eine signifikante, nichtlineare Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einem Schwellenwert bei 60 IU/mL, oberhalb dessen das Risiko für RA-ILD deutlich ansteigt. Klinisch sollte dieser Wert als Warnschwelle dienen, um gezieltes ILD-Screening – insbesondere mittels HRCT – und engmaschige Verlaufskontrollen einzuleiten. RF-positive Patientinnen und Patienten mit Werten ≥ 60 IU/mL sollten wahrscheinlich unabhängig von Symptomen regelmässig lungenmedizinisch evaluiert werden. Interessanterweise zeigte sich bei extrem hohen RF-Werten (> 2000 IU/mL) ein scheinbar rückläufiges Risiko, das wahrscheinlich durch Überlebens- oder Therapieeffekte (z. B. Einsatz von Methotrexat) erklärt werden kann.

Trotz Limitationen der retrospektiven und monozentrischen Natur liefert die Studie robuste Evidenz dafür, dass RF ein zentraler Bestandteil der RA-ILD-Risikostratifizierung sein sollte. Ein Schwellenwert von 60 IU/mL bietet eine praktikable Grundlage für personalisierte Screening- und Therapiestrategien im Sinne einer präzisionsmedizinischen Versorgung von RA-Patienten.

Analyse von randomisierten kontrollierten Studien von Kniearthrosen; berücksichtigt wurden Studien mit mindestens 100 Teilnehmern sowie einer minimalen Beobachtungszeit von 6 Monaten. Die Resultate von 73 RCTs mit insgesamt über 15’000 Teilnehmern wiesen für den WOMAC (Western Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Index) eine klare Besserung bis zu 9 Monaten auf, anschliessend ein Plateau mit Rückkehr zu den Ausgangswerten nach 24 bzw. 60 Monaten.

Hyaluronsäure, autologe Blutprodukte sowie Steroide zeigten alle einen ähnlichen Trend. In gleicher Weise verhielten sich auch die Untergruppen des WOMAC über Zeit. Placebo wie auch Physiotherapie führten zu wenig Besserung ausser im Kriterium VAS Schmerz über 6 Monate.

Fazit
Der Outcome von patientenorientierten Kriterien nach Applikation von Hyaluronsäure, autologen Blutprodukten wie auch Steroiden intraartikulär bei Kniearthrose zeigt ein konsistentes Muster der Verbesserung sowohl bezüglich Schmerz, Funktion, Lebensqualität, Steifigkeit sowie tägliche Aktivitäten während den ersten 9 Monaten nach Injektion, anschliessend folgt ein Plateau und schliesslich eine Rückkehr der Symptome zum Ausgangswert nach 24 Monaten. Placebo sowie Physiotherapie zeigten nur in Bezug auf die Schmerzskala eine Besserung über 6 Monate.

Dass sich die 3 Therapiemodalitäten über Zeit ähnlich verhalten, könnte erklären, warum vergleichende Analysen oft keine Überlegenheit eines einzelnen Substrats entdecken konnten. Angesichts der heterogenen Vielfalt der Kniearthrose-Charakteristik in einer grossen Population ist es naheliegend, in Zukunft Untergruppen von Patienten zu identifizieren, welche unterschiedlich auf gewisse Therapiemodalitäten ansprechen. Die fehlende Verbesserung des WOMAC Indexes unter Placebo oder Physiotherapie weist darauf hin, dass eine sogenannte Regression zum Mittel (regression to the mean) nicht offensichtlich ist, was die Aussage der Resultate unterstreicht.