Studien

Diese systematische Literaturübersicht bildet die Evidenzgrundlage für die EULAR-Empfehlungen 2025 zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA). Ziel war es, die Sicherheit konventioneller synthetischer (csDMARD), biologischer (bDMARD) und zielgerichteter synthetischer DMARDs (tsDMARD, insbesondere JAK-Inhibitoren) anhand der seit 2022 publizierten Daten zu bewerten. Insgesamt wurden über 3800 Publikationen gesichtet; 71 Studien erfüllten die Einschlusskriterien, überwiegend Beobachtungsstudien. Randomisierte Studien mit Sicherheitsendpunkten waren selten.

Infektionen
Schwere Infektionen bleiben unter bDMARDs häufiger als unter csDMARDs. Zwischen den verschiedenen bDMARD-Klassen bestehen insgesamt nur geringe Unterschiede. Für JAK-Inhibitoren zeigte sich im Vergleich zu TNF-Inhibitoren meist kein erhöhtes Risiko schwerer Infektionen, jedoch wurden im Vergleich zu IL-6-Inhibitoren in einzelnen Studien höhere Raten beobachtet. Das deutlichste und konsistenteste Sicherheitssignal betrifft Herpes zoster: Unter JAK-Inhibitoren ist das Risiko gegenüber bDMARDs, insbesondere TNF-Inhibitoren, klar erhöht. Das Tuberkuloserisiko ist unter JAK-Inhibitoren insgesamt nicht erhöht, während Infliximab und Adalimumab gegenüber Etanercept ein höheres TB-Risiko aufweisen.

Malignome
Für solide Tumoren ergab sich insgesamt kein konsistenter Hinweis auf ein erhöhtes Krebsrisiko unter JAK-Inhibitoren oder anderen DMARD-Klassen. Allerdings zeigte sich für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) ein erhöhtes Risiko unter JAK-Inhibitoren im Vergleich zu TNF-Inhibitoren. Für Melanome fanden sich keine relevanten Unterschiede. Die Evidenz zu hämatologischen Neoplasien bleibt begrenzt und teilweise widersprüchlich.

Kardiovaskuläre Ereignisse und Thromboembolien
Neue Beobachtungsstudien zeigen kein einheitliches Bild bezüglich schwerer kardiovaskulärer Ereignisse (MACE). Studien mit niedrigem Verzerrungsrisiko fanden meist kein erhöhtes Risiko unter JAK-Inhibitoren, einzelne Studien mit höherem Bias berichteten dagegen erhöhte Risiken gegenüber TNF- oder IL-6-Inhibitoren. Für venöse Thromboembolien (VTE) besteht weiterhin ein Sicherheitssignal für JAK-Inhibitoren, insbesondere für Lungenembolien, während das Risiko für tiefe Venenthrombosen weniger eindeutig erhöht erscheint.

Weitere unerwünschte Ereignisse:
Gastrointestinale Perforationen wurden unter JAK-Inhibitoren häufiger beobachtet als unter anderen DMARDs. Für demyelinisierende Erkrankungen ergab sich kein eindeutiger Risikozuwachs. Insgesamt traten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in randomisierten Studien selten auf.

Monitoring
Bemerkenswert ist, dass keine Studien den Nutzen eines routinemäßigen langfristigen Labor-Monitorings von DMARDs untersuchten. Die Autoren sehen hier eine wesentliche Evidenzlücke und stellen infrage, ob die heute häufig praktizierten intensiven Kontrollen tatsächlich klinischen Nutzen bringen.

Fazit
Die neuen Daten bestätigen weitgehend die bisherigen Sicherheitsprofile der DMARDs. Das wichtigste konsistente Sicherheitssignal bleibt das erhöhte Risiko für Herpes zoster unter JAK-Inhibitoren. Daneben bestehen Hinweise für ein erhöhtes Risiko für venöse Thromboembolien, insbesondere Lungenembolien, und möglicherweise nicht-melanozytären Hautkrebs. In dieser grossen Übersichtsarbeit konnten die Daten der Oral Surveillance Studie von 2022 (Ytterberg et al. NEJM 2022; 386(4):316–326) welche unter Tofacitinib höhere Raten an Major Adverse Cardiovascular Events (MACE), Malignomen (ohne NMSC) fand, nicht bestätigt werden. Es bestehen aber nach wie vor die Warnhinweise der Arzneimittelbehörden (FDA, EMA und Swissmedic), dass bei Patienten ≥65 Jahren, Rauchern oder Ex-Rauchern sowie bei Patienten mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome oder Thromboembolien JAK-Hemmer nur eingesetzt werden sollen, wenn keine geeignete therapeutische Alternative besteht

Bei 1759 Patienten in Indien mit symptomatischer rheumatischer Herzerkrankung (Alter 46 Jahre, 72 % Frauen, 81,5 % mit gemischten Läsionen an mehreren Klappen [85 % mit moderater bis schwerer Mitralstenose], 70 % Vorhofflimmern, 90 % New York Heart Association [NYHA] Klasse II bis IV, Nachbeobachtung 2.1 Jahre) trat das primäre zusammengesetzte Ergebnis (Tod, Neuauftreten oder sich verschlechternde Herzinsuffizienz) bei 276 Patienten (31.4 %) mit Digoxin und 312 (35.5 %) mit Placebo auf (Hazard Ratio 0.82, p=0.02). Neuauftretende oder sich verschlechternde Herzinsuffizienz trat bei 227 Patienten (25.8 %) mit Digoxin und bei 257 (29.2 %) mit Placebo auf (HR 0.82, p>0.05). Die meisten Episoden der sich verschlimmernden Herzinsuffizienz wurden mit einer Erhöhung von oralen oder intravenösen Diuretika ohne Krankenhausaufenthalt behandelt. Todesfälle jeglicher Ursache traten bei 88 Patienten (10.0 %) mit Digoxin und 91 (10.4 %) mit Placebo auf (HR 0.94). 10 Patienten, die Digoxin erhielten (1.1 %) und 1, der Placebo erhielt, setzten die Studienmedikation dauerhaft ab wegen vermuteter Digoxin-Toxizität.

Herzinsuffizienz ist die häufigste Todesursache bei Patienten mit rheumatischer Herzerkrankung. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Digoxin (orales Digoxin 0,125 bis 0,25 mg einmal täglich) versus Placebo wurde in dieser multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht. Digoxin verringerte bei Patienten mit symptomatischer rheumatischer Herzerkrankung das kombinierte Risiko von Tod, Neuauftreten oder sich verschlechternde Herzinsuffizienz.

Ergänzend ist zu berichten, dass zeitgleich eine Metaanalyse von 3 Studien mit 9013 Patienten mit HFmrEF (heart failure with mildly reduced ejection fraction) oder HFrEF (Alter 65 Jahre; 78 % Männer) erschien, ohne dass ein rheumatisches Herzleiden vorlag (Damman K. et al. Efficacy and Safety of Digitalis Glycosides in Heart Failure: A Meta-Analysis. JAMA 2026:e267886. doi: 10.1001/jama.2026.7886. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42106991/). Das zusammengesetzte Ergebnis des kardiovaskulären Todes oder der sich verschlechternden Herzinsuffizienz trat bei 41 % der Digoxin-Gruppe vs. 45 % der Placebo-Gruppe ein (HR 0.85, p<0.001). Die erste Verschlechterung der Herzinsuffizienz trat bei 26 % mit Digoxin vs. 33 % mit Placebo (HR 0.75, p<0.001) auf. Zusammengefasst ist Digoxin nach wie vor eine gute, positiv inotrope Substanz, speziell bei rheumatischer Herzerkrankung.

Diese Studie aus Israel untersuchte anhand einer nationalen Datenbankanalyse das renale Outcome bei Patientinnen und Patienten mit einer Neudiagnose eines systemischen Lupus erythematodes (SLE) in der Zeit von 2015 -2023. Wichtig war ein matching mit Gesunden, wobei in beiden Gruppen initial eine normale Nierenfunktion mit einer eGFR>60ml/min/1.73m 2 vorliegen musste. Patienten und Patientinnen mit bereits bekannter Lupus Nephritis waren ausgeschlossen.

Als sekundäre Outcome Punkte wurde die Gesamtmortalität, aber auch das Auftreten von MACE (major adverse cardiac events) beurteilt.

Insgesamt wurden 1145 Patienten mit SLE mit 91681 gematchten Gesunden über einen mittleren Zeitraum von 5.77 Jahren und ähnlicher (normaler) eGFR zu Beginn der Studie miteinander verglichen.

In der SLE Gruppe fand sich ein deutlich erhöhtes Risiko für das Auftreten einer chronischen Nierenerkrankung  (5.2% vs 2.7%; HR 1.96, 95% CI 1.50–2.54), ebenso für eine terminale Niereninsuffizienz (HR 3.13, 95% CI 1.38–7.08), als auch für MACE (HR 1.63, 95% CI 1.31–2.04) und die Gesamtmortalität (HR 4.52, 95% CI 3.71–5.50). Als Hauptrisikofaktoren für eine (auch terminale) Niereninsuffizienz wurden Diabetes (HR 1.51, 95% CI 1.39–1.64) und arterielle Hypertonie angegeben (HR 2.72, 95% CI 2.42–3.07).

Somit schlussfolgern die Autoren, dass auch eine normale Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eines SLE leider keine Garantie für eine weiterhin unauffällige Nierenfunktion darstellt – auch wenn der SLE allein nicht der Hauptrisikofaktor für eine renale Insuffizienz ist.

Kommentar
Zwar ist das Risiko für eine terminale Niereninsuffzienz in dieser Studie sehr gering (wenn auch statistisch mit einer deutlich erhöhten HR behaftet), dennoch ist eine nicht-terminale Niereninsuffizienz mit vielen Einschränkungen und Sekundärfolgen behaftet.

Daher lohnt sich die konsequente Einstellung der o.g. Risikofaktoren und damit eine regelmässige Überwachung derselben inclusive Urinkontrollen auch wenn keine Lupusnephritis vorliegt.  Sollte diese im Verlauf der Erkrankung auftreten, gelten diese «Vorgaben» umso mehr.

Diese retrospektive Beobachtungsstudie untersuchte die Charakteristik von interstitiellen Lungenerkrankungen (ILD) bei Ku-Ak-positiven Patienten. Insgesamt fanden sich 154 Patienten mit positiven Anti-Ku Ak (51 mit Myopathie, 46 mit SLE, 30 mit Sjögren-Syndrom, 27 mit SSk), davon hatten 60 (39%) eine interstitielle Lungenerkrankung 60% Frauen).

Schon zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der Autoimmunkrankheit fand sich bei 48 (80%) eine ILD. 45 (75%) erlebten bereits während der ersten 4 Jahre (Durchschnitt) eine Progression. Ein besonderes Risiko fand sich bei Männern (HR 2.7).

Fazit
Anti-Ku-Antikörper treten bei Autoimmunkrankheiten eher selten auf. Immerhin fand sich in dieser Studie bei einem hohen Anteil dieser Patienten eine ILD, welche in den meisten Fällen eine Progression aufwies. In der Praxis empfiehlt sich daher bei positiven Ku-Ak nach einer ILD zu suchen und die Patienten entsprechend zu behandeln.