Studien

Aromatasehemmer (AI) sind die Standardtherapie bei postmenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Mammakarzinom. Sie senken die Rezidivrate, führen aber durch den Entzug von Östrogen zu einer beschleunigten Knochenresorption und erhöhen damit das Risiko für Osteoporose und Frakturen. Bereits 2017 wurde eine gemeinsame Positionsschrift internationaler Fachgesellschaften veröffentlicht; die vorliegende Version von 2025 aktualisiert diese auf Basis neuer Evidenz.
Eine systematische Literaturrecherche (2016–2024) zu Studien, Metaanalysen und Leitlinien zum AIBL-Management wurde durchgeführt. Bewertet wurden Frakturrisiko, diagnostische Verfahren und Wirksamkeit antiresorptiver Therapien. Daraus abgeleitet ergeben sich folgende Empfehlungen.

Basismassnahmen
Ausreichende Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr, körperliche Aktivität, Sturzprophylaxe

Behandlungsindikation

• DXA-Messung mit T-Score < –2,0 oder ≥ 2 Risikofaktoren (Alter >65 Jahre, T-Score <1.5, Raucherin, BMI <24, familiäre Schenkelhalsfraktur, anamnestisch bereits Osteoporose assoziierte Fraktur > 50 Altersjahr, Langzeitglukokortikoidtherapie) Therapie mit Zoledronat oder Denosumab notwendig
• T-Score > –2,0 ohne Risikofaktoren → DXA-Kontrolle alle 1–2 Jahre

Die Dauer der Therapie sollte mindestens so lange wie die Aromatasehemmertherapie durchgeführt werden.

Adjuvante Bisphosphonate – insbesondere Zoledronat – senken nachweislich die Inzidenz von Knochenmetastasen und brustkrebsbedingter Mortalität bei postmenopausalen Frauen. Denosumab zeigt dagegen keinen gesicherten Überlebensvorteil. Es wird daher empfohlen, bei Patientinnen mit Mamma-Ca mit höherem Rezidivrisiko oder bereits Metastasen Zoledronat unabhängig der DXA-Messung und/oder Osteoporose-Risikofaktoren in der onkologischen Dosierung zu geben.

Kommentar
Das Risiko AI-assoziierter Frakturen ist klinisch relevant und erfordert ein strukturiertes Management. Eine frühzeitige Frakturrisikoeinschätzung, adäquate Basismassnahmen und der gezielte Einsatz von Antiresorptiva , bevorzugt Zoledronat oder Denosumab gewährleisten sowohl Knochenschutz als auch – im Fall von Zoledronat – eine mögliche Verbesserung der onkologischen Prognose.
Ich persönlich gebe primär immer Zoledronat, da Denosumab nach jahrelanger Gabe und nach Absetzen der Therapie, was häufig nach Beendigung der Aromatasehemmertherapie möglich ist,  zu einem Reboundphänomen mit rascher Abnahme der Knochendichte mit Auftreten von Wirbelfrakturen führen kann. Ausnahme sind betagte Patientinnen, wo Denosumab lebenslang gegeben werden kann. Wenn Denosumab gegeben wurde und gestoppt wird, sollte unbedingt eine Nachfolgetherapie mit Zoledronat durchgeführt werden, wobei das optimale Dosierungsschema noch nicht klar ist.

Seren von 53 monogenen (mSAID) und von 220 genetisch nicht diagnostizierten systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen (guSAID) sowie 49 Kontrollen ohne entzündliche Erkrankung aus verschiedenen europäischen Ländern wurden analysiert. Bestimmt wurden die Serumspiegel von IL-1β, IL-18, ihren jeweiligen Inhibitoren IL-1Ra und IL-18-bindendem Protein (IL-18BP) und IFN-γ. Die Serumspiegel von gesamtem und freiem IL-18 waren bei Morbus Still im Vergleich zu den meisten SAID- und nicht-inflammatorischen Kontrollen signifikant erhöht. Auch bei Patienten mit familiärem Mittelmeerfieber waren die Gesamt-IL-18-Spiegel in vergleichbarem Masse erhöht wie bei Morbus Still; im Gegensatz dazu waren die freien IL-18-Spiegel bei Morbus Still selektiv höher. Das Gesamt-IL-18 war der sensitivste und spezifischste Marker für die Diagnose des Morbus Still (Fläche unter der Kurve=0.91). Es zeigte sich eine positive Korrelation zwischen IL-18 und Ferritin. Bei 10 Patienten mit Morbus Still mit späterer nochmaliger Blutentnahme wurde eine signifikante Abnahme der Serumspiegel von freiem IL-18 nach der Behandlung gefunden.

Diese Daten erlauben die Schlussfolgerung, dass der IL-18-Serumwert einen Morbus Still von anderen SAID unterscheiden kann, und dass er für die Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie relevant sein könnte.

Diese Populations-basierte Studie aus Südkorea hat retrospektiv untersucht, ob Sodium-Glucose Cotransporter-2 (SGLT-2) Inhibitoren das Auftreten von autoimmun-rheumatischen Erkrankungen bei Menschen mit einem Diabetes Typ II verhindern können. Hintergrund war die Annahme einer immunmodulierenden Potenz der SGLT-2 Inhibitoren.

Von über 2 Millionen Menschen mit Typ II Diabetes wurde bei ca 550 000 eine SGLT-2 Inhibition gestartet im Vergleich zur Gabe eines Sulfonylharnstoffes bei ca 1.5 Millionen Betroffenen.

Bestimmt wurde die gewichtete Inzidenzrate auf 100 000 Personenjahre und betrug 51.9 für die SGLT-2 Inhibition gegenüber 58.4 für die Sulfonylharnstoffe. Im Rahmen eines 9 monatigen follow-ups zeigte sich bei SGLT-2 Inhibition ein ca 11% niedrigeres Risiko für das Auftreten einer autoimmun-rheumatischen Erkrankung. Überwiegend wurden hier  Arthritiden beschrieben im Vergleich zum Auftreten von Konnektivitiden.

Kommentar
Die Autoren sehen die Relevanz im hier beschriebenen, klinisch signifikanten anti-entzündlichen und immunmodulatorischen Effekt.

In dieser Beobachtungsstudie hat sich jedoch auch eine hohe Rate an Therapiebeendigungen des SGLT-2 Hemmers gezeigt. Auch wenn die Gründe hierfür nicht aus den Daten zu entnehmen waren, wurden unter anderem Infekte gemutmasst.

Diese interessanten Daten lassen jedoch aktuell wahrscheinlich keinen klar begründbaren Einsatz dieser Medikationsklasse als (zusätzliche) Immunmodulation zu. Im Setting einer renalen Beteiligung von Autoimmunerkrankungen könnte dies jedoch ein wertvoller Zusatznutzen sein, wie es in der vorliegenden Arbeit zum Beispiel in Mausmodellen von SLE (im Rahmen der Diskussion) beschrieben wird.

Patienten mit RA in klinischer Remission für mindestens sechs Monate wurden nach Reduktion (verlängerte Dosierungsintervalle bzw. Absetzen der Biologika) bezüglich ihres Outcomes verglichen mit einer Kontrollgruppe unter Standardtherapie.

Während der der Reduktionsphase mit verlängerten Dosierungsintervallen über 12 Monate waren am Ende der Beobachtungsphase 80,6% ohne Entzündungsschub, während dies in der Kontrollgruppe bei 87,1% der Fall war. Nach Absetzen der Biologika in Phase II erlitten 47,5% der Patienten einen Rückfall; einen schubfreien Verlauf über 24 Monate zeigten in der Reduktionsgruppe 52,5% der Patienten im Vergleich zu 86,6% der Kontrollen. Eine Aktivität im Doppler-Ultraschall sowie auch ACPA-Positivität waren mit schlechterem Verlauf assoziiert, während eine Begleittherapie mit Methotrexat sich günstig auf das Schubrisiko auswirkte.

Fazit
Diese Studie bestätigt andere Resultate: Die Biologika können bei längerer Inaktivität der rheumatoiden Arthritis in der Dosierung (hier verlängertes Dosisintervall) reduziert werden, ohne dass vermehrte Rückfälle auftreten. Hingegen ist ein Absetzen der Therapie mit einer erheblichen Zunahme von Krankheitsschüben verbunden. Besonders häufig treten Schübe bei positiven Ultraschallbefunden sowie auch ACPA-Positivität auf. Interessanterweise führt eine Begleittherapie mit Methotrexat zu weniger Schüben im Verlauf.