Studien

Die Beobachtungskohortenstudie umfasste 24‘492 TKA (Knietotalendoprothese)-Patienten mit Durchschnittsalter 60. Die durchschnittlichen Gesamtkosten für nicht-operative Verfahren pro Patient im Zeitraum eines Jahres vor der Operation betrugen 1‘355 US-Dollar. Die mit 54.3% häufigste Behandlung war eine intraartikuläre Glukokortikoid-Injektion (IA–CS). Die höchsten Kosten generierte IA-HA (Hyaluronsäure, 1‘019 USD pro Patient). Die Gesamtkosten waren bei weiblichen Patienten höher als bei männlichen Patienten (1‘440 gegenüber 1‘254 USD; p<0.01). Insgesamt hatten 58.6% bzw. 32.0% der Patienten >1 bzw. ≥3 Behandlungen.

Erwartungsgemäss werden vor dem Entscheid zur TKA verschiedene konservative Therapien durchgeführt, bei einem Drittel mehr als drei verschiedene (Physiotherapie, Schiene, intraartikuläre Injektion, NSAR oder Opioide). Leider lässt die Studie keine Schlüsse zu, welchen Erfolg die einzelnen Behandlungen hatten und allenfalls zu einer Verzögerung der Operation führten. Dennoch ist es gut zu wissen, dass die präoperative konservative Therapie ordentliche Kosten verursacht. Gezielte Massnahmen und bei Erfolglosigkeit Konsequenzen sind auch hier zu fordern.

In dieser placebokontrollierten Studie wurde der Effekt einer Therapie mit Immunglobulinen (IVIG) bei Patienten mit aktiver Dermatomyositis unter einer bestehenden Therapie mit Glukokortikoiden und maximal erlaubten 2 immunsuppressiven Medikamenten (z.B. Azathioprin, Methorexat, Mycophenolat etc.) untersucht. Cyclophosphamid oder Biologika waren nicht erlaubt und die Immunsuppressiva mussten mindestens > 3 Monate vor Trialbeginn begonnen worden sein. 95 Patienten mit aktiver Dermatomyositis wurden eingeschlossen und randomisiert. 47 erhielten IVIG in einer Dosis von 2 g/kgKG aufgeteilt in 2-5 Tagesdosen alle 4 Wochen, 48 erhielten Placeboinfusionen. Die placebokontrollierte Phase betrug 16 Wochen, danach folgte eine 24-wöchige open-label Phase, in welcher die Patienten mit Placebo IVIG erhalten konnten. Die durchschnittliche Krankheitsdauer der eingeschlossenen durchschnittlich 52 Jahre alten Patienten betrug 2.6 Jahre. Alle hatten klinisch eine symmetrische proximale Muskelschwäche und erhöhte Muskelenzyme bei Einschluss. Als primärer Studienendpunkt nach 16 Wochen wurde der Total Improvement Score (TIS) ≥20 genommen. Beim TIS handelt es sich um einen Score, der aus 6 verschiedenen Myositis Aktivitätsparametern einen Kombinationsscore bildet und die Verbesserung in einer Scala von 0–100 quantifiziert, wobei 100 eine maximale Verbesserung bedeutet. Eine Verbesserung um ≥ 20 Punkte wurde als minimale, ≥40 als moderate und ≥ 60 als grosse Verbesserung definiert. Nach 16 Wochen Studiendauer erreichten 79% in der Verumgruppe einen TIS20 gegenüber 44% in der Placebogruppe. 68% versus 23% erreichten einen TIS40 und 32% versus 8% einen TIS60. Verschiedene andere sekundäre Studienendpunkte inkl. Muskelkraft, Hautscore und SF-36 zeigten eine Verbesserung.

An relevanten Nebenwirkungen traten in der open-label Phase 6 thromboembolische Ereignisse bei 5 Patienten, die alle mit IVIG behandelt wurden. Daneben waren ungefährliche, infusionsbedingte Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Myalgien oder Fieberepisoden bei den IVIG behandelten Patienten gehäuft.

Kommentar:
Dies ist die erste grössere placebokontrollierte Studie mit IVIG bei Dermatomyositis. Sie zeigt ein deutliches Ansprechen dieser Therapie bei Dermatomyositis Patienten mit längerem Verlauf (durchschnittlich 2.6 Jahre) und hoher Krankheitsaktivität mit proximalen Paresen und erhöhten CK Werten trotz Therapie mit Glukokortikoiden und maximal 2 immunsuppressiven Medikamenten. In meiner Erfahrung werden Immunglobuline oder alternativ Rituximab doch deutlich früher eingesetzt, wenn konventionelle Therapien mit Immunsuppressiva wie Methorexat, Myocophenolat oder Azathioprin zusammen mit Glukokortikoiden ungenügend wirken.

Hier wird eine retrospektive, multizentrische Evaluation von 3 Spitälern in Korea vorgelegt mit der Frage nach Langzeitfolgen von Colchizin bei Patientinnen und Patienten mit bereits bestehender chronischer Nierenerkrankung (CKD). Innerhalb von 20 Jahren wurden 3085 Patientendaten evaluiert, die CKD war im Stadium 3-4, Medikation bestand aus Colchizin, plus/minus Allopurinol / Febuxostat in der Indikation der Hyperurikämie oder chronischen Gicht.

Im Vergleich zu über 11.000 gematchten Kontrollpatienten zeigte sich bei Colchizineinnahme von > 90 kumulativen Tagesdosen ein niedrigeres Risiko für eine CKD Progression im Vergleich zum Nichtgebrauch von Colchizin (adjusted Odds Ratio 0.77). Dieser Effekt war stärker bei Patienten ohne begleitenden Diabetes oder arterielle Hypertonie zu finden, sowie bei Patienten im CKD Stadium 3.  Allopurinol oder Febuxostat Gebrauch zeigten einen neutralen Effekt.

Fazit für die Praxis
Auch hier wird die Frage eines protektiven oder eher negativen Effektes von Colchizin bei und auf die Nierenfunktion im Rahmen einer Langzeitanwendung diskutiert – dies nicht nur bei Gichtpatienten sondern auch im Rahmen der Gabe bei anderen Kristallarthropathien oder autoinflammatorischen Problemen.

Auch wenn die vorliegenden Ergebnisse ausschliesslich von Patienten mit Hyperurikämie und chronischer Gicht stammen und in der retrospektiven Analyse viele Daten fehlen (klare Dosierungshöhe), darf man aus meiner Sicht auch auf andere Indikationen extrapolieren. Mutmasslich wird der eher protektive (zumindest nicht schädliche) Effekt durch die Reduktion der chronischen Inflammation – auch renal lokal – erfolgen.

Aufgrund neuer Erkenntnisse in der Therapie der axialen Spondyloarthritis haben nun ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) gemeinsam mit der EULAR (European League Against Rheumatism) neue Empfehlungen erarbeitet.

Diese Empfehlungen bestehen aus 5 allgemeinen Prinzipien sowie 15 Empfehlungen zur medikamentösen Therapie. Im Folgenden werden die Empfehlungen für medikamentöse Behandlungen aufgelistet:
Die erste Behandlung der axialen Spondyloarthritis sollte mit NSAR erfolgen.
Analgetika wie Paracetamol oder opioidähnliche Medikamente werden weiterhin bei Schmerzen empfohlen.
(Anmerkung: Hier sollte wohl die Abhängigkeitsgefahr berücksichtigt werden für Opioide; zudem zeigt die klinische Erfahrung, dass diese Analgetika kaum ihren Zweck erfüllen).

Glukokortikoid-Injektionen bei lokalen Entzündungen kommen in Frage; bei axialem Befall sollten Glukokortikoide nicht systemisch über längere Zeit verabreicht werden.

Bei ausschliesslichem axialem Befall sollten csDMARDs nicht eingesetzt werden (kaum wirksam in dieser Indikation).

TNF-Blocker, IL-17- oder JAK-Inhibitoren können bei persistierender hoher Krankheitsaktivität trotz konventionellen Therapeutika zum Einsatz kommen; empfohlen wird ein Start mit TNF-Blockern oder IL-17-Inhibitoren.
(Anmerkung: IL-17-Inhibitoren werden den TNF-Hemmern gleichgestellt (aufgrund der inzwischen guten Datenlage für IL-17-Blocker). Die JAK-Hemmer werden in zweiter Linie erwähnt, da diesbezüglich noch ungenügend Real Life Daten respektive Registerdaten zur Verfügung stehen, was insbesondere auch die möglichen Nebenwirkungen betrifft (in der Therapie der RA fand sich für Tofacitinib ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und Malignome im Vergleich mit TNF-Blockern); zur Klärung dieses Risikos, insbesondere auch bei der axialen Spondyloarthritis, braucht es mehr Daten).

Bei rezividierender Uveitis oder aktiver intestinaler Erkrankung sollen TNF-Antikörper, bei Vorliegen einer signifikanten Psoriasis die IL-17-Blocker vorgezogen werden.

Falls diese Schritte nicht zu einer guten Wirksamkeit führen, sollten die Diagnose und das Vorliegen von Komorbiditäten näher evaluiert werden.

Bei ungenügender Wirkung eines b/tsDMARDs sollte auf anderes bDMARD (TNF- oder IL-17-Hemmer) oder einen JAK-Inhibitor gewechselt werden. Bei anhaltender Remission kann das Ausschleichen eines bDMARDs angezeigt sein.

Update für künftige Empfehlungen:
Ein solches wird nötig sein, sobald mehr Erkenntnisse vorliegen, insbesondere Vergleichsstudien von Therapien und insbesondere auch mehr Erkenntnisse über das Nebenwirkungsprofil dieser Medikamente.

Für Details wird auf die Originalpublikation verwiesen.