Studien

Die prospektive Real-World-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer gezielten dualen Therapie bei therapierefraktärer Psoriasis-Arthritis (PsA). Eingeschlossen wurden 39 stark vorbehandelte Patienten aus der IPART-Kohorte in Toronto, die mindestens 60 Tage gleichzeitig zwei b/tsDMARDs erhielten. 24 Patienten wurden mit einem Biologikum plus JAK-/TYK2-Inhibitor behandelt, 15 mit einem Biologikum plus Apremilast. Die Patienten hatten zuvor median zwei konventionelle und fünf biologische/targeted DMARDs erhalten; häufige Gründe für die Eskalation waren persistierende Arthritis, Enthesitis sowie Haut- oder Nagelpsoriasis.
Unter den Kombinationen bDMARD + JAK/TYK2-Inhibitor zeigte sich innerhalb von 3–6 Monaten eine klinisch relevante Verbesserung: Der mediane DAPSA sank von 19 auf 17 und nach 6–12 Monaten auf 12,8, der PASI von 2,0 auf 0 und auch Tender/Swollen Joint Counts sowie patientenberichtete Schmerzen nahmen überwiegend ab. Die häufigsten Kombinationen waren IL-17- oder IL-23-Inhibitoren mit JAK-/TYK2-Inhibitoren.
Die Wirksamkeitsanalyse wurde ausdrücklich nur für Kombinationen aus bDMARD + JAK-/TYK2-Inhibitor durchgeführt. Die 15 Patienten mit bDMARD + Apremilast wurden wegen des anderen pharmakologischen Profils von Apremilast nur in die Sicherheitsanalyse, nicht in die formale Effektivitätsanalyse einbezogen
Die Sicherheit war insgesamt günstig. Nebenwirkungen waren selten und überwiegend mild, vor allem obere Atemwegsinfekte bzw. Schleimhautinfektionen. Es traten keine schweren Infektionen, opportunistische Infektionen, Malignome oder kardiovaskuläre Ereignisse auf. Bei Apremilast-Kombinationen wurden ebenfalls nur wenige Nebenwirkungen beobachtet; ein Todesfall durch dekompensierte Herzinsuffizienz wurde aufgrund relevanter Vorerkrankungen nicht als therapiebedingt eingestuft.

Fazit
Bei sorgfältig ausgewählten Patienten mit objektiv nachweisbarer, trotz mehrfacher Therapie persistierender entzündlicher PsA kann eine duale zielgerichtete Therapie eine wirksame und kurzfristig offenbar gut verträgliche Option darstellen. Aufgrund der kleinen, heterogenen Kohorte, fehlender Kontrollgruppe und begrenzter Beobachtungsdauer lassen sich jedoch insbesondere zur Langzeitsicherheit noch keine definitiven Aussagen treffen; kontrollierte Studien sind erforderlich.

Diese monozentrische Real-World-Kohortenstudie untersucht, ob die mittels High-Sensitivity Flow Cytometry (HSFC) erfasste frühe Depletion spezifischer B-Zell-Subpopulationen nach Rituximab mit klinischem Ansprechen, langfristiger Rituximab-Persistenz und späterer poly-refraktärer rheumatoider Arthritis assoziiert ist. Bei 232 mit Rituximab behandelten Erwachsenen wurden naive B-Zellen, Memory-B-Zellen und Plasmablasten vor Therapiebeginn und 2 Wochen nach der ersten Infusion bestimmt; als komplette Depletion galt eine Zellzahl <0.1/µL. Die kompletten Depletionsraten nach 2 Wochen betrugen 91 % für naive B-Zellen, 92 % für Memory-B-Zellen und 69 % für Plasmablasten. Höhere Plasmablastenzahlen nach 2 Wochen waren mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines 1-Jahres-Ansprechens assoziiert (OR 0.50; P=.001) und ebenso mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit einer 5-jährigen Rituximab-Persistenz (OR 0.48; P=.004). Eine komplette Plasmablasten-Depletion war positiv mit beiden Outcomes assoziiert. Bei Patienten mit späterer poly-refraktärer RA (n=31; 13 %) bestanden bereits nach 2 Wochen höhere Memory-B-Zellzahlen; diese waren mit zunehmender Refraktärität assoziiert (OR 1.9; P=.003). Bei Patienten mit langfristiger Rituximab-Persistenz zeigte sich über mehrere Therapiezyklen eine anhaltende Suppression von Memory-B-Zellen und Plasmablasten.

Kommentar
Die Studie weist darauf hin, dass B-Zellzahl vor Beginn der Rituximab-Therapie, sondern die pharmakodynamische Antwort unmittelbar nach Therapiebeginn besonders relevant ist. Besonders konsistent war die Bedeutung der Plasmablasten-Depletion. Eine tiefe beziehungsweise komplette Depletion war sowohl mit dem kurzfristigen Ansprechen als auch mit der Rituximab-Persistenz über mindestens 5 Jahre verbunden. Die HSFC kann damit einen frühen pharmakodynamischen Marker liefern, noch bevor das klinische Ansprechen abschliessend beurteilt werden kann.
Die zweite zentrale Beobachtung betrifft Memory-B-Zellen und Therapierefraktärität. Patienten, die später alle verfügbaren b/tsDMARD-Klassen versagten, zeigten bereits 2 Wochen nach der ersten Rituximab-Infusion eine weniger vollständige Memory-B-Zell-Depletion. Auch longitudinal zeigte die poly-refraktäre Gruppe keine vergleichbare progressive Suppression von Memory-B-Zellen und Plasmablasten über mehrere Rituximab-Zyklen.
Die Resultate könnten Grundlage für zukünftige Studien sein, in denen eine unvollständige Depletion therapeutische Konsequenzen hat; beispielsweise eine Intensivierung der CD20-Depletion, alternative Anti-CD20-Antikörper oder die Untersuchung anderer B-Zell-Zielstrukturen und Therapieplattformen. Die Ergebnisse sind als Grundlage für prospektive, standardisierte und pharmakodynamisch gesteuerte Studien zu interpretieren. Erst solche Studien können klären, ob eine Anpassung der Therapie anhand einer unvollständigen B-Zell-Depletion nach 2 Wochen klinische Outcomes tatsächlich verbessert.

Die Autoren arbeiteten mit der Hypothese, dass auditive Reize neuromodulatorische Effekte haben, welche die Schmerzverarbeitung über zentrale Mechanismen beeinflussen. Bei der bekannten erhöhten sensorischen Sensibilität von Fibromyalgie-Patienten könnte die alltägliche akustische Belastung einen relevanten Faktor für chronische Schmerzen darstellen. Mit einem randomisierten, dreifach blinden, placebokontrollierten 4 × 4 Williams-Crossover-Design durchliefen 88 Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom 4 verschiedene 20-minütige Hörsitzungen einmal wöchentlich: natürliche akustische Umgebung, städtische akustische Umgebung, breitbandige Geräusche (aktiver Komparator) und Stille (Aufmerksamkeits-Placebo-Kontrolle). Die Auswertungen zeigten, dass für die Exposition gegenüber der städtischen akustischen Umgebung sowohl die Schmerzintensität wie auch der globale Eindruck und die quantitativen sensorischen Testmasse einschliesslich mechanischer Schmerzsensitivität, zeitlicher Schmerzsummation sowie Druckschmerzerkennungsschwelle und Intensitätsbewertung signifikant erhöht waren.

Der auditiven Umgebung wird wenig Bedeutung beigemessen. Bei der ständig wachsenden städtischen Bevölkerung und dem dadurch bedingten verdichteten Bauen wird in der Bauplanung der Anzahl Besucherparkplätze, den Kinderspielplätzen, der Biodiversität und neuerdings wegen Klimaerwärmung der Begrünung und dem Windfluss Beachtung geschenkt, kaum aber der erhöhten Lärmbelastung. Gemäss dieser Studie ist die auditive Umgebung ein klinisch relevanter Umweltfaktor bei chronischen Schmerzen. Dies ist ein interessanter Ansatz, aber wir wissen nicht, ob es Fibromyalgiepatienten in schalldichten Räumen oder auf der Alp besser geht als im Grossstadtlärm. Es sollte nun geprüft werden, ob Lärmdämmungsinterventionen für chronische Schmerzpatienten eine klinisch relevante Besserung bringen oder den Schmerzmittelkonsum vermindern helfen.

Prospektive, randomisierte, placebo-kontrollierte doppelblinde Studie, 106 Patienten mit Ischialgie bei lumbaler Diskushernie von weniger als 3 Monaten Dauer. Injektion kaudal epidural unter Ultraschallkontrolle von 16 mg Dexamethason (4 ml, verdünnt mit 16 ml Kochsalzlösung) versus 20 ml Kochsalzlösung (Placebo Gruppe).

Es fand sich keine Unterschied nach 3 Wochen betreffend Oswestry Disability Index (ODI). Auch klinisch fand sich kein Unterschied nach Beobachtungsintervallen von 3 Wochen, 3 und 6 Monaten (VAS für Bein- und Rückenschmerzen, SF-36, Bedarf an weiteren Injektionen bzw. Operationen).

Fazit
Bei Patienten mit akuter Ischialgie infolge einer Diskushernie ist die kaudale epidurale Injektion von Dexamethason (wasserlösliches Kortikosteroid) nicht wirksamer als Kochsalzlösung.

Ob kristalline Steroidpräparate besser wirken, bleibt in der Literatur offen. Höhere Injektionsorte (transforaminal oder parasagittal interlaminär) scheinen indessen etwas besser abzuschneiden.