Studien

Von 221 Patienten (Alter 64,4 Jahre; 57 % Frauen) mit behindernder Coxarthrose in Bournemouth (Grossbritannien) wurden 110 mit der CHAIN-Intervention und 111 mit der üblichen physiotherapeutischen Versorgung behandelt. Diese Studie (CLEAT) prüfte ein gruppenbasiertes Radsport- und Bildungsprogramm gegen Hüftschmerzen. Die Teilnehmer der CHAIN-Interventionsgruppe nahmen an einem 8-wöchigen Gruppenprogramm in einem örtlichen Freizeitzentrum teil, das aus Edukation und statischem Radfahren bestand. Die Teilnehmer der Physiotherapiegruppe hatten die übliche Einzel-Physiotherapie. Die Verbesserung im mittleren Subskalen-Score des täglichen Lebens des Hip Disability and Osteoarthritis Outcome Scores (HOOS) war in der CHAIN-Gruppe grösser (von 60.8 zu 73.5 nach 10 Wochen) im Vergleich zur Physiotherapie-Gruppe (von 59.3 zu 65.4; p=0.0023). Obwohl der primäre Endpunkt eine statistisch signifikante Verbesserung zeigte, entsprach die Differenz zwischen den Gruppen von 6.9 HOOS-Punkten nicht der vordefinierten minimalen klinisch relevanten Differenz von 7.4. Die Kosteneffektivität für CHAIN lag mit der angenommenen Schwelle von 20’000 £ pro gewonnenem qualitätsbereinigtem Lebensjahr bei einer Wahrscheinlichkeit von 0.8 und mit 30’000 £ bei 0.88. Es gab keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse.

Statisches Radfahren und Aufklärung waren in dieser Studie der konventionellen Physiotherapie bei Coxarthrose überlegen. Einmal mehr zeigt sich die Wichtigkeit des persönlichen Engagements (hier velofahren) für die Erhaltung der Gesundheit und für das Einsparen von Krankheitskosten im Alter (hier Coxarthrose bei 65-Jährigen).

Die B-Zelldepletion bei systemischem Lupus erythematodes (SLE) findet sich in den EULAR Empfehlungen zur SLE-Therapie klar wieder – ist allerdings mittels Rituximab dennoch nicht zugelassen.

In dieser Studie wurde die monatliche subkutane Gabe von ianalumab 300mg als Kombination aus B-Zelllyse und Blockade des BAFF Rezeptors gegenüber Placebo und einer stabilen Basistherapie bei Patienten mit aktivem SLE analysiert. Als primärer Outcome war der SLE Responder Index (SRI)-4 in Woche 28 gewählt bei Patienten mit erfolgreicher Glucocorticoidreduktion.  Angeschlossen wurde eine open-label Ianalumab Phase bis zur Woche 48, gefolgt von einer Analyse in Woche 52. Letztlich wurde die therapiefreie Phase bis zur Woche 68 beschrieben.

Insgesamt wurden 67 Patienten randomisiert, der primäre zusammengesetzte Endpunkt wurde in der Ianalumabgruppe häufiger erreicht im Vergleich zu Placebo: 15/ 34 (44.1%) vs 3/33 (9.1%), was bis Woche 52 anhaltend beobachtet wurde.

Ebenfalls positive Effekte zeigten sich auch in anderen Skalen der Lupusaktivitätsmessungen wie Remission, tiefe Krankheitsaktivität, Flare und Glucocorticoidgabe).

Bezüglich der B-Zellkompartimente fand sich eine rasche und dauerhafte Depletion der CD19 positiven B-Zellen mit einer zumindest teilweisen Rekonstitution nach 16-Wochen Therapiefreiheit. Die Infektraten waren in der Ianalumabgruppe nicht erhöht. Patient-reported-outcomes zeigten keinen wesentlichen Unterschied in den Therapiegruppen.

Kommentar
Die Autoren schlussfolgern, dass die Therapie mit Ianalumab bei guter Verträglichkeit einen anhaltenden Effekt auf die Remissionserzielung bei SLE-Patienten hat dies jedoch als zusätzliche Therapie zu einer Standardmedikation, wenn auch wie hier über einen zunächst begrenzten Zeitraum.

In der kurzen Phase der Beobachtung zeigten sich zwar keine gravierenden Infekte, dies wird jedoch über weitere Anwendungszeiten hinaus zu beachten bleiben. Weitere Studien mit grösseren Patientenzahlen und über einen längeren Zeitraum sind bereits unterwegs bezüglich SLE generell und  Lupus Nephritis.

Die vorliegende Arbeit beschreibt eine Fallserie zur allogenen CD19-CAR NK-Zelltherapie bei therapierefraktärem systemischem Lupus erythematodes (SLE). Ziel war es, Sicherheit, Verträglichkeit und erste Hinweise auf Wirksamkeit dieser Therapie zu untersuchen, die potenziell zentrale Limitationen der autologen CAR-T-Zelltherapie überwinden könnte. Der besondere Vorteil dieser Therapie wäre, dass die CD19 CAR-NK Produkte aus mononukleären Zellen gesunder, HLA-nicht übereinstimmender Spender isoliert und aufbereitet werden. Natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sind Immunzellen des angeborenen Immunsystems und unterscheiden sich grundlegend von klassischen T-Zellen, da sie keinen T-Zell-Rezeptor besitzen. Dadurch haben sie einen entscheidenden Vorteil für sogenannte allogene Therapien, also Behandlungen mit Zellen von Spendern: Im Gegensatz zu T-Zellen lösen NK-Zellen keine Graft-versus-Host-Erkrankung aus. Das bedeutet, dass Spenderzellen direkt eingesetzt werden können, ohne sie aufwendig genetisch verändern zu müssen, was zusätzliche Risiken vermeiden hilft.

NK-Zellen sind von Natur aus sehr effektiv darin, krankhafte Zellen zu zerstören. Dies geschieht über drei Hauptmechanismen: Durch die Freisetzung zellzerstörender Enzyme (Perforin und Granzyme), durch das Auslösen des programmierten Zelltods sowie durch antikörpervermittelte Zellzerstörung. Aufgrund dieser Eigenschaften gelten NK-Zellen als geeignet für standardisierte, «vorgefertigte» Zelltherapien, die sicherer sind und in grösserem Massstab hergestellt werden können.

Insgesamt wurden 18 Patientinnen und Patienten mit moderat bis hochaktivem, langjährigem und mehrfach vorbehandeltem SLE eingeschlossen. Nach lymphodepletierender Vorbehandlung mit Fludarabin und Cyclophosphamid erhielten alle Teilnehmenden drei Infusionen allogener CD19-gerichteter CAR-NK-Zellen in eskalierenden Dosierungen. Primärer Endpunkt war die Sicherheit, sekundäre Endpunkte umfassten klinische Remission (DORIS), Lupus-Low-Disease-Activity-State (LLDAS) sowie immunologische Veränderungen.

Die Therapie zeigte ein sehr günstiges Sicherheitsprofil. Es trat lediglich bei einer Patientin ein mildes Zytokinfreisetzungssyndrom Grad 1 auf; neurotoxische Ereignisse, schwere Infektionen, relevante Zytopenien oder dosislimitierende Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Insbesondere kam es zu keiner klinisch relevanten Hypogammaglobulinämie.

Klinisch erzielten rund zwei Drittel der Patientinnen und Patienten mit ≥12-monatigem Follow-up eine Remission oder tiefe Krankheitsaktivität (LLDAS). Die Krankheitsaktivität sank rasch und deutlich, Organmanifestationen – einschliesslich renaler Beteiligung – besserten sich substantiell, und immunsuppressive Begleittherapien konnten weitgehend beendet werden. Glukokortikoide wurden auf niedrige Erhaltungsdosen reduziert.

Immunologisch führte die Therapie zu einer tiefen, aber vorübergehenden B-Zell-Depletion, gefolgt von einer Rekonstitution mit Dominanz naiver B-Zellen. Die B-Zell-Rezeptor-Analyse zeigte eine Rückbildung expandierter autoreaktiver Klone und eine Zunahme der polyklonalen Diversität, was auf einen funktionellen immunologischen Reset hinweist. Die kurze In-vivo-Persistenz der CAR-NK-Zellen dürfte wesentlich zur guten Verträglichkeit beitragen.

Zusammenfassend liefert diese Studie erste klinische Evidenz, dass allogene CD19-CAR-NK-Zellen bei schwerem, refraktärem SLE sicher und wirksam sein können. Die Ergebnisse sind vielversprechend, müssen jedoch aufgrund des kleinen, unkontrollierten Studiendesigns in grösseren prospektiven Studien bestätigt werden.

Retrospective Studie mit Vergleich von Serum-Calprotectin vs CRP in der initialen Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) mit Tocilizumab, Adalimumab bzw. Upadacitinib über 6 Monate.

Unter Therapie fand während den ersten 3 Monaten in beiden Parametern eine deutliche Reduktion statt. Unter Behandlung mit Adalimumab und Upadacitinib zeigte sich in der Einschätzung der Aktivität der RA betreffend DAS28 und klinischer Remission (CDAI remission) Calptotectin dem CRP überlegen. Unter Tocilizumab verhielten sich Calprotectin und CRP ähnlich.

Fazit
In der Reflektion einer Remission erwies sich Calprotectin dem CRP überlegen, wobei in der initialen Behandlungsphase beide Parameter ähnlich verliefen.

Während CRP in der Leber gebildet wird, wird Calprotectin von Neutrophilen und Monozyten/Makrophagen direkt im entzündeten Gelenk ausgeschüttet. So vermag Calprotectin eine RA-Entzündung bereits in der Frühphase anzeigen, wenn die Synovitis erst im Ultraschall entdeckt werden kann. Die Bestimmung des Calprotectins kann komplementär zum CRP (überall verfügbar) vorgenommen werden, insbesondere in der frühesten (subklinischen) Phase einer Arthritis sowie zur Aktivitätsbestimmung im Krankheitsverlauf, wenn das CRP pharmakologisch unterdrückt ist, wie dies unter dem IL-6-Inhibitor Tocilizumab der Fall ist.