Studien

Diese randomisierte, kontrollierte Studie ist entstanden aus Phase II-III Studien zur Wirksamkeit von Ozoralizumab (OZR), einem neuartigen TNF-alpha Hemmer, der sich aus 3 humanisierten Antikörperstrukturen ohne Fc-Teil zusammensetzt und damit eine rasche Wirksamkeit entfaltet. Der hier vorgelegte SORAIRO  Trial, untersucht  als multizentrische, open-label, randomisierte nicht-Unterlegenheitsstudie, welchen Einfluss eine Ausdehnung des Dosisintervalles von OZR oder eine Dosisreduktion von Methotrexat (MTX) auf die Krankheitsaktivität von Patientinnen und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) darstellt.

Nach Erreichung einer tiefen Krankheitsaktivität (LDA – low disease activitiy) oder einer Remission im Rahmen der vorgängigen Phase III Studie zu OZR  wurden 144 Patienten in eine 48-wöchige Beobachtungsperiode mit entweder Fortführung der bestehenden Therapie, Ausdehnung des Dosisintervalles von OZR oder  Dosisreduktion des MTX eingeteilt. Der mittlere CDAI lag bei 2.7 mit knapp 62% der Patienten in einer Remission.

Eine niedrige Krankheitsaktivität zeigte sich in der OZR Intervallausdehnungsgruppe bei 79%, inder MTX Reduktionsgruppe bei 73% der Betroffenen. Im Fall eines flares konnte die erneute Aufdosierung beider Medikamente wieder zu einer tiefen Krankheitsaktivität (zurück-)führen.

Kommentar
Die Intervallverlängerung einer TNFi-Gabe und /oder die Reduktion der MTX Dosis sind häufige Therapiestrategien im Alltag bei Patientinnen und Patienten mit einer RA in Remission.

Die hier gezeigten Daten zeigen, dass dies trotz niedriger Krankheitsaktivität mit einer hohen Rate an RA-Rekurrenz einhergeht. Wie zu erwarten, war die kontinuierliche Fortführung der Therapie mit kontinuierlicher Remission in knapp 98% der Patienten assoziiert.

Die neuartige und rasch eintretende Wirksamkeit von Ozoralizumab, welches in Japan für die RA bereits zugelassen ist, mag zwar eine rekurrierende RA Aktivität nach Dosisintervallverlängerung deutlicher sichtbar werden lassen, sollte aber auf andere TNF-i prinzipiell übertragbar sein.

Es bleibt die Frage, wie lange eine möglichst komplette Remission bestehen sollte, bevor eine Intervallverlängerung anzustreben ist, und welche prädisponierenden Risikofaktoren – wie zum Beispiel Dauer der Erkrankung, Vortherapien, extraartikuläre Manifestationen – zu berücksichtigen wären.

Nachdem eine Phase III Studie zu Obinutuzumab bei Lupus Nephritis positiv war (Furie et al., N Engl J Med 2025 Apr 17), untersuchte diese randomisierte Phase-3-Studie die Wirksamkeit und Sicherheit des anti-CD20-Antikörpers Obinutuzumab bei erwachsenen Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) ohne proliferative oder membranöse Lupusnephritis. In die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurden 303 Patienten eingeschlossen. Sie wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Standardtherapie entweder Obinutuzumab (1000 mg intravenös an Tag 1 sowie in Woche 2, 24 und 26) oder Placebo. Eingeschlossen wurden Patienten mit moderat bis hoch aktivem SLE (SLEDAI-2K ≥ 8) und serologischer Aktivität. Der primäre Endpunkt war eine klinische Response nach 52 Wochen gemäss SLE Responder Index-4 (SRI-4).

Nach 52 Wochen erreichten 76,7 % der Patienten unter Obinutuzumab eine SRI-4-Response gegenüber 53,5 % unter Placebo (adjustierte Differenz 23,1 Prozentpunkte; p < 0,001). Darüber hinaus war Obinutuzumab in allen wichtigen sekundären Endpunkten Placebo überlegen (BICLA-Response, sustained SRI-4-Response zwischen Woche 40 und 52, eine SRI-6-Response, sowie eine signifikant stärkere Reduktion der Glukokortikoiddosis auf ≤ 7,5 mg Prednison-Äquivalent). Auch Remissions- und Low-Disease-Activity-Endpunkte wurden häufiger erreicht.

Pharmakodynamisch zeigte sich eine rasche und nahezu vollständige B-Zell-Depletion: Bereits zwei Wochen nach Therapiebeginn hatten etwa 98 % der Patienten im Obinutuzumab-Arm eine Depletion peripherer CD19-positiver B-Zellen, die über die gesamte Studiendauer anhielt. Parallel kam es häufiger zu einer Normalisierung von Komplementfaktoren (C3 und C4) sowie zu einem Rückgang von Anti-dsDNA-Antikörpern.

Die Gesamtinzidenz unerwünschter Ereignisse war unter Obinutuzumab etwas höher als unter Placebo (88,7 % vs. 81,5 %). Schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 15,9 % bzw. 11,9 % auf. Infektionen waren häufiger im Obinutuzumab-Arm (68 % vs. 54 %), meist jedoch beherrschbar.

Kommentar
Zusammenfassend zeigte diese Phase-3-Studie, dass Obinutuzumab zusätzlich zur Standardtherapie, bei aktivem SLE die Krankheitsaktivität signifikant stärker reduziert als Placebo und mehrere klinisch relevante Endpunkte verbessert, einschließlich steroid-sparender Effekte und geringerer Schubrate. Nachdem Studien mit dem anti-CD-20 Antikörper Rituximab in der Vergangenheit negativ waren beim SLE und auch bei der Lupus Nephritis, sind die Daten zur Therapie mit Obinituzumab, einem anderen anti-CD 20 Antikörper, erfreulich. Eine Erklärung warum Rituximab im Gegensatz zu Obinutuzumab keine signifikante Wirkung zeigte, könnte neben dem Studiendesign und den gewählten primären Studienendpunkten die stärkeren Antikörper abhängige Zytotoxizität und damit stärkere direkte Zellapoptose und deutlich tiefere und konsistentere B-Zell-Depletion von Obinutuzumab sein.

Diese Literaturübersicht zeigt Unterscheidungsmerkmale zwischen Erdheim-Chester-Krankheit (ECD) und Immunglobulin-G4-bezogener Erkrankung (IgG4-RD) auf. Beide Erkrankungen weisen eine retroperitoneale Fibrose, Beteiligung des zentralen Nervensystems und IgG4-positive Plasmazellinfiltration auf. Bei ECD findet man Langknochenosteosklerose, „behaarte Nieren“, eine beschichtete Aorta und Diabetes insipidus sowie Mutationen des BRAF-V600E- oder MAPK-Weges. Bei IgG4-RD findet man autoimmune Pankreatitis, Sialadenitis und erhöhtes Serum-IgG4 sowie storiforme Fibrose und obliterative Phlebitis in der Histologie. Wichtig ist die Bildgebung: FDG-PET und MR zeigen bei ECD im Gegensatz zur IgG4-RD häufig eine Überbelegung im Skelett und Kleinhirn. Therapeutisch erfordert ECD oft gezielte Therapien wie BRAF- oder MEK-Inhibitoren, während IgG4-RD auf Kortikosteroide, Rituximab oder Inebilizumab (CD19-Antikörper, Uplizna zugelassen von EMA) anspricht.

Es geht hier um zwei ähnliche, seltene Krankheiten, bei denen das Wissen in den letzten Jahren deutlich zugenommen hat. Die Unterscheidung der beiden hat therapeutische Konsequenzen und ist im Idealfall aufgrund der vorliegenden Daten gut möglich.

Diese retrospektive Studie untersuchte bei 1’217 Patientinnen und Patienten die Bedeutung der Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) als Marker für Entzündungen beim systemischen Lupus erythematodes (SLE). Zudem wurde auch das C-reaktive Protein (CRP) berücksichtigt.

Als Ergebnisse zeigten sich folgende Assoziationen:

Die BSG zeigt die Krankheitsaktivität an: Höhere BSG-Werte sind mit aktiver Krankheit verbunden; eine besondere Assoziation besteht mit Fieber, Serositis und einer Lungenbeteiligung. Ein Wert von > 25 mm/h deutet stark auf aktive Lupus-Erkrankung hin.

Die BSG wird zudem von einigen Faktoren beeinflusst wie Anämie, niedrigem Albumin oder auch einer Schwangerschaft; deshalb stellt die BSG allein keinen spezifischen Marker dar.

In Kombination mit dem CRP fanden sich folgende Erkenntnisse:

Ein Verhältnis CRP/BSG >0.5 ist besonders spezifisch für eine Infektion, während eine tiefere Ratio für einen Lupus-Schub spricht.

Höhere Werte der BSG über längere Zeit weisen auf eine schlechtere Prognose hin betreffend 5- und 10-Jahres-Überleben.

Fazit
Die BSG ist wertvoll zur Einschätzung der Krankheitsaktivität und der Prognose. In Kombination mit dem CRP hilft sie zur Differenzierung von Infektionen. Schade, dass das CRP nicht differenzierter ausgewertet wurde: Es ist bekannt, dass ein hohes CRP nebst Infektionen beim Lupus auch Ausdruck einer Serositis oder einer ausgeprägten Arthritis sein kann. Diese Kenntnisse sind wertvoll, sollten aber immer im klinischen Kontext interpretiert werden.