Studien

194 Patienten (Alter 69 Jahre, 114 Frauen, BMI 28.4; Kellgren-Lawrence Grad 2: 23 %, Grad 3: 58 %, Grad 4: 19 %) mit Gonarthrose-bedingten Knieschmerzen wurden nach erfolgloser mindestens 3-monatiger konservativer Behandlung einschliesslich Physiotherapie, entzündungshemmenden Medikamenten und intraartikulären Injektionen mit 239 genikulären Arterienembolisierungen (GAE) mit schnell resorbierbaren, gelatinebasierten Mikrosphären (RRGMs) im Rahmen einer prospektiven, monozentrischen Beobachtungsstudie behandelt. Die Nachbeobachtungsraten betrugen 94 % nach 6 Wochen, 89 % nach 3 Monaten, 89 % nach 6 Monaten und 79 % nach 12 Monaten. Alle Embolisierungen (239 von 239) waren technisch erfolgreich. Es wurden keine moderaten oder schweren Nebenwirkungen beobachtet. Vorübergehende Hautverfärbungen traten bei 15 Eingriffen (6.3 %) auf, und ein Teilnehmer entwickelte ein oberflächliches Leistenhämatom (0.4 %); alle verschwanden ohne Residuen. Der mediane numerische Schmerzwert (NRS, Bereich 0-10) sank von 7 zu Beginn auf 3 nach 12 Monaten (p<0.001) entsprechend einer medianen Reduktion von 4 Punkten. Nach 12 Monaten erzielten 55 % bis 80 % der Teilnehmer Verbesserungen, welche die minimal klinisch relevante Differenz (MCID) für alle 5 Aspekte der Kniebeschwerden des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS) (Bereich 0-100) übertraf: Die durchschnittlichen täglichen Aktivitätswerte stiegen von 53 auf 72 Punkte, Sport- und Freizeittätigkeiten verbesserten sich von 15 auf 36 Punkte, die Arthrose-bedingten Symptome von 51 auf 68 Punkte, die Schmerzen von 44 auf 65 Punkte und die Lebensqualität stieg von 19 auf 40 Punkte.

Die Genicular-Arterien-Embolisation (GAE) ist eine minimalinvasive Therapie für Gonarthrose-bedingte Knieschmerzen. Nach einem Zugang über die Leistenarterie in einer digitalen Subtraktionsangiographie werden die Genikulararterien sondiert. Abnorme synoviale Gefässe können an der tumorähnlichen Hyperämie erkannt werden. Nach der Identifikation werden die Zielgefässe mit resorbierbaren Mikrosphären embolisiert. In dieser Studie wurden nicht ältere Substanzen wie Imipenem-Cilastatin oder permanente Mikrosphären verwendet, sondern schnell resorbierbare, gelatinebasierte Mikrosphären (RRGMs) entwickelt und appliziert. Die Applikation erwies sich bei diesen fast 200 Gonarthrose-Patienten als erfolgreich und sicher, ohne dass nennenswerte Nebenwirkungen auftraten. Leider fehlte bei der Studienanordnung eine Vergleichsgruppe, so dass vorerst eine randomisierte Studie gefordert werden muss. Ebenso fehlen Langzeitergebnisse, aber die Einjahresresultate stimmen für ausgewählte Patienten zuversichtlich.

Diese Phase-3-, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Obexelimab bei aktiver IgG4-assoziierter Erkrankung. Erwachsene Patienten erhielten über 52 Wochen einmal wöchentlich subkutan Obexelimab 250 mg oder Placebo; Glukokortikoide wurden in beiden Gruppen nach standardisiertem Schema bis Woche 8 ausgeschlichen. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten krankheitsbedingten Schub, der eine Rescue-Therapie erforderte und sowohl durch den Prüfarzt als auch durch ein unabhängiges Adjudikationskomitee bestätigt wurde. Insgesamt wurden 194 Patienten randomisiert. Obexelimab verlängerte die Zeit bis zum ersten behandlungsbedürftigen Schub signifikant gegenüber Placebo; die Hazard Ratio betrug 0.44 (95% CI 0.28 to 0.71; P<0.001). Schübe traten bei 26 Patienten (26.8%) unter Obexelimab und bei 53 Patienten (54.6%) unter Placebo auf. Auch die vollständige Remission war unter Obexelimab häufiger (37.1% vs. 19.6%; P=0.005), und die kumulative Glukokortikoid-Rescue-Dosis war geringer (329.5 mg vs. 929.8 mg; P=0.004). Unerwünschte Ereignisse umfassten Arthralgien, Hypersensitivität und Diarrhoe; schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 10.3% unter Obexelimab und 18.6% unter Placebo auf.

Kommentar
Faktisch zeigte die Phase-3-Studie über 52 Wochen einen konsistenten Vorteil von Obexelimab gegenüber Placebo über den primären und die hierarchisch getesteten sekundären Endpunkte. Die Autoren interpretieren dies als Nachweis, dass eine B-Zell-gerichtete Therapie durch funktionelle Hemmung der B-Zell-Aktivierung über CD19 und FcγRIIb bei IgG4-assoziierter Erkrankung klinisch wirksam sein kann. Im Unterschied zu B-Zell-depletierenden Therapien führt Obexelimab nicht zu einer vollständigen oder anhaltenden B-Zell-Depletion, sondern zu einer partiellen Reduktion zirkulierender B-Zellen. Relevant ist vor allem auch das «glucocorticoid-sparing potential», da Glukokortikoide zwar Standardtherapie sind, aber mit relevanter Toxizität verbunden bleiben.

Aufgrund der Behandlungsdauer von 52 Wochen kann keine Aussage zur langfristigen Dauerhaftigkeit des Effekts gemacht werden. Die laufende Open-Label-Extension soll zusätzliche Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten über einen 3-Jahres-Zeitraum liefern und auch die B-Zell-Erholung nach Therapieende untersuchen.

Die RepurpSS-II Phase-2b-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Leflunomid + Hydroxychloroquin (LEF/HCQ) bei Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom (pSS) und moderater bis schwerer systemischer Krankheitsaktivität. Insgesamt wurden 46 Patienten randomisiert (21 LEF/HCQ, 25 Placebo) und über 24 Wochen behandelt.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des ESSDAI nach 24 Wochen. Die Kombination zeigte eine signifikante Verbesserung gegenüber Placebo: Der ESSDAI sank unter LEF/HCQ um 4,35 Punkte stärker als unter Placebo. Besonders profitierten Patienten mit systemischer Krankheitsaktivität in mehreren Organbereichen.
Auch bei sekundären Endpunkten ergaben sich klinisch relevante Vorteile. Es zeigten sich Verbesserungen bei patientenberichteten Symptomen, insbesondere Fatigue, sowie bei mehreren immunologischen Parametern. Zusätzlich verbesserten sich serologische Marker wie IgG, und es gab Hinweise auf eine Reduktion inflammatorischer Aktivität.
Die Therapie war insgesamt gut verträglich. Nebenwirkungen waren meist mild bis moderat. Am häufigsten traten gastrointestinale Beschwerden, vorübergehende Leberwerterhöhungen und Infektionen auf. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse waren selten, neue Sicherheitssignale ergaben sich nicht.

Kommentar
Die Kombination aus Leflunomid und Hydroxychloroquin zeigt in dieser Studie, wie auch schon in der Vorgängerstudie (van der Heijden D et al., Lancet Rheumatol 2020), eine signifikante Verbesserung der systemischen Krankheitsaktivität bei primärem Sjögren-Syndrom bei guter Verträglichkeit. Die Daten sprechen dafür, dass LEF/HCQ eine interessante orale und vergleichsweise kostengünstige Therapieoption für Patienten mit aktivem systemischem Sjögren sein könnte.

Retrospektive Studie von 171 Patienten (GPA: 107, MPA: 64) mit dem Ziel, die Rolle von niedrig-dosierten Glukokortikoiden (GC) während der Erhaltungstherapie in Hinsicht auf schwere Rückfälle, Hospitalisation sowie Organschäden zu untersuchen.

Die mediane Beobachtungszeit betrug 88 Monate. Insgesamt wurden 65 schwerere Rückfälle bei 48 Patienten festgestellt, 65 mal ein neuer Schaden (Vasculitis Damage Index, VDI) und 132 Hospitalisationen. Mittels multivariabler Analyse fand sich ein erniedrigtes Risiko unter Therapie mit Rituximab, während eine hohe Krankheitsaktivität bei Diagnosestellung ein höheres Risiko für Rückfälle anzeigte. Niedrig-dosierte GC waren nicht assoziiert mit einer verminderten Rückfallquote, aber es fand sich ein erhöhtes Risiko für Organschäden und Hospitalisationen.

Fazit
In der Erhaltungstherapie von ANCA-assoziierten Vaskulitiden findet sich kein Nutzen von zusätzlichen niedrig-dosierten GC, sondern sogar mehr Schäden und Hospitalisationen.