Studien

Die Riesenzellarteriitis (RZA) ist eine systemische Vaskulitis, für die bislang ausser der etablierten Glukokortikoidtherapie nur begrenzte Therapieoptionen (z.B. Interleukin-6 Hemmern) bestehen. In dieser Phase-3 Studie wurde der Effekt einer Therapie mit Upadacitinib, einem Janus Kinase (JAK) Hemmer, bei Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierender Riesenzellarteriitis (RZA) untersucht.

Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierender RZA wurden im Verhältnis 2:1:1 randomisiert und erhielten entweder 15 mg Upadacitinib täglich mit einer 26-wöchigen Glukokortikoidreduktion (209 Patienten), 7,5 mg Upadacitinib täglich und eine 26-wöchige Glukokortikoidreduktion (107 Patienten) oder Placebo und eine 52-wöchige Glukokortikoidreduktion (112 Patienten). Der primäre Studienendpunkt war eine anhaltende Remission in Woche 52 (keine klinischen Zeichen/Symptome der RZA zwischen Woche 12–52 und Einhaltung des Glukokortikoidschemas). 70 % der Teilnehmenden hatten eine neu diagnostizierte RZA.

15 mg Upadacitinib war Placebo signifikant überlegen hinsichtlich des primären Endpunkts (46,4 % vs. 29,0 %). Auch in sekundären Endpunkten (z. B. komplette Remission, Zeit bis zum Schub, kumulative Glukokortikoiddosis, patientenberichtete Outcomes) war 15 mg Upadacitinib überlegen. So erreichten 50.2 % (Upadacitinib) versus 19.6 % (Placebo) der Patienten nach 52 Wochen eine komplette Remission.  7,5 mg Upadacitinib zeigte keine Überlegenheit gegenüber Placebo. Die Sicherheitsprofile waren über alle Gruppen vergleichbar.

Kommentar
Bei Patienten mit Riesenzellarteriitis zeigte Upadacitinib 15 mg in Kombination mit einer 26-wöchigen Steroidreduktion eine signifikant bessere Wirksamkeit als Placebo mit einem 52-wöchigem Steroid-Tapering. Die 7,5 mg-Dosis war nicht überlegen. Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig.

Die Daten dieser Studie sind ermutigend und erweitern das therapeutische Armentarium zur Behandlung der RZA. Während Methotrexat und andere konventionelle Basistherapuetika nur beschränkt wirken, zeigen die Interleukin-6 Hemmer Tocilizumab und Sarilumab eine gute Wirksamkeit bei der RZA. Allerdings auch nicht bei allen Patienten. Es ist deshalb erfreulich, in Zukunft mit Upadacitinib eine Therapiealternative zu haben.

Ziel dieser retrospektiven Kohortenstudie war es, das kardiovaskuläre Risiko bei Gichtpatienten zu untersuchen, die erstmals eine harnsäuresenkende Behandlung beginnen und zur Prophylaxe eines Gichtanfalls entweder Colchicin erhalten (wie von vielen internationalen Fachgesellschaften empfohlen) oder keine Prophylaxe bekommen. Dazu wurden Daten aus der englischen Primärversorgungsdatenbank Clinical Practice Research Datalink Aurum analysiert. Eingeschlossen wurden insgesamt 99.800 Patienten mit neu begonnener harnsäuresenkender Therapie, von denen 16.028 (16,1 %) prophylaktisch Colchicin erhielten. Die Patienten waren im Mittel 62,8 Jahre alt, mehrheitlich männlich (74,4 %) und zu 85,1 % weiß. Als primärer Endpunkt diente ein kombinierter Outcome aus tödlichem und nicht tödlichem Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 180 Tagen nach Beginn der Therapie. Die Studie ergab, dass Patienten, die Colchicin zur Gichtanfallprophylaxe erhielten, ein signifikant niedrigeres Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse hatten als jene ohne Prophylaxe. In der gewichteten Intention-to-treat-Analyse betrug die Ereignisrate 28,8 pro 1.000 Personenjahre in der Colchicin-Gruppe gegenüber 35,3 pro 1.000 Personenjahre ohne.

Kommentar
Die Ergebnisse dieser retrospektiven Kohortenstudie deuten darauf hin, dass die prophylaktische Gabe von Colchicin bei Patienten mit Gicht, die eine harnsäuresenkende Therapie beginnen, mit einem geringeren Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse verbunden ist als keine Prophylaxe. Obwohl Colchicin von internationalen Leitlinien empfohlen wird, erhielten nur rund 16 % der Patienten in dieser Studie die entsprechende Prophylaxe. Eine große Stärke der Studie ist die sorgfältige Definition der Exposition (Colchicin-Verordnung von mindestens 21 Tagen), um Fehlklassifikationen zu minimieren. Auch Sensitivitätsanalysen und Kontrolle durch negative und positive Kontroll-Endpunkte (z.B. Diarrhö als bekannter Nebeneffekt von Colchicin) bestätigen die interne Validität der Ergebnisse. Es gibt jedoch Einschränkungen: Die retrospektive Datenerhebung aus klinischen Routinedaten kann unvollständig sein und Rest-«Confounding» nicht gänzlich ausschliessen. Ferner wurde die tatsächliche Einnahmetreue der Patienten nicht überprüft, und es fehlen Angaben zur Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren. Auch die Dauer der prophylaktischen Colchicin-Therapie (durchschnittlich ca. 50 Tage) ist kürzer als in früheren kardiovaskulären Studien, wodurch die Übertragbarkeit der Ergebnisse eingeschränkt sein könnte.

Eine Arbeitsgruppe der neurologischen Klinik des Uniklinikums Würzburg untersuchte Blut- und Keratinozyten-microRNAs (miRs) und Transfer-RNA-Fragmente (tRFs) von 53 Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom (FMS) vs. 34 gesunden Kontrollen (Kontrollen) und 15 Patienten mit schweren Depressionen und chronischen körperlichen Schmerzen (Krankheitskontrollen).

Im Einzelnen (und nun wird das Lesen mühsam und kann dieser Absatz auch übersprungen werden) waren miR- und tRF-Profile bei FMS im Vergleich zu Kontrollen im Vollblut (n=69; n=22) und in Keratinozyten der Haut (n=41; n=55) unterschiedlich. Die miR-Kandidaten has-miR-148a-3p und has-miR-182-5p sowie der tRF-Kandidat tRF-21-WB8647O5D konnten FMS von Kontrollen unterscheiden. MicroRNAs in Blut und Haut korrelierten mit der Ausbreitung der Schmerzen bei FMS. Keratinozyten-tRFs korrelierten mit dem Verlust der Hautinnervation. Veränderte kleine RNAs im Blut waren mit Immun- und RNA-Prozessen verknüpft, während jene in Keratinozyten auf die Adhäsions- und Epithelfunktionen zielten. Bei Patienten mit FMS teilten modulierte tRFs Sequenzmotive, was eine konzertierte Signalwegregulation fördern könnte.

Die 15 Patienten mit schweren Depressionen und chronischen körperlichen Schmerzen hatten erhöhte has-miR-148a-3p und has-miR-182-5p, wodurch sie sich sowohl von FMS wie von Kontrollen unterschieden. Die Autoren hegen die Hoffnung, auch Depression mit Bluttests zu diagnostizieren und von FMS zu unterscheiden.

Dieser Nachweis objektiv messbarer Veränderungen im Vergleich zu gesunden Personen und in Abgrenzung zu anderen Erkrankungen ist ein faszinierender Ansatz zum Verständnis der Pathogenese des FMS. Vorläufig handelt es sich um eine Einzelbeobachtung bei geringer Fallzahl. Weitere Arbeiten sind mit Spannung zu erwarten.

Umfassende Review über Prozesse der Fibrosierung und Gegenmassnahmen.

Die Gewebsfibrose ist das Resultat eines fehlgeleiteten Reparationsprozesses aufgrund von längerdauernden Verletzungen, Entzündungsprozessen oder metabolischen Erkrankungen. Dabei wird zu viel extrazelluläre Matrix angehäuft, was zu Gewebsverhärtung, strukturellem Wandel schliesslich Funktionsverlust führt.

Körperliche Betätigung bzw. Sport haben das Potential, Gewebsfibrosen in der Entstehung zu vermindern oder gar zu verhindern. Der antifibrotische Effekt läuft über verschiedene Mechanismen (Hemmung der Fibroblasten-Aktivierung, Verminderung der Expression von pro-fibrotischen Faktoren wie TGF-b und Verlangsamung der Kollageneinlagerung).

Körperliche Aktivitäten vermögen nicht nur die Fibrosierung in Organen günstig zu beeinflussen, sondern wirken sich auch in der Muskulatur aus. So fand sich bei Resistenztraining während sieben Wochen eine verminderte Ablagerung von Kollagen im Skelettmuskel bei entzündlichen Myopathien, ebenso ergaben sich verschiedene Hinweise auf die Wirksamkeit gegen zunehmende Muskelfibrosierung im höheren Alter.

Fazit
Eine Fibrosierung von Geweben entsteht bei verschiedenen Erkrankungen im mittleren und späten Stadium, aber auch in Folge des Alterungsprozesses. Dagegen sind heute keine wirksamen Medikamente verfügbar. Um so mehr bietet sich körperliche Betätigung als günstige und sichere Intervention gegen zunehmende Fibrosierung an.