Studien

451 randomisierte Patienten (SOLSTICE Phase 3b, randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Studie) mit aktiver (drei oder mehr geschwollene Gelenke; drei oder mehr empfindliche Gelenke; C-reaktives Protein ≥0.3 mg/dL) Psoriasis-Arthritis (PsA) und einer unzureichenden Wirkung eines vorherigen TNF-Inhibitors erhielten Guselkumab 100 mg alle 4 Wochen (Q4W n=150), Guselkumab 100 mg in Woche 0 und 4 und dann alle 8 Wochen (Q8W n=151) oder Placebo (Placebo n=150) mit Übergang zu Guselkumab Q4W in Woche 24. In Woche 24 erreichten signifikant mehr der mit Guselkumab (Q4W/Q8W) behandelten im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten ACR20 (primärer Endpunkt: 58.6 %/62.2 % vs 34.8 %), ACR50 (31.4 %/32.1 % vs 12.2 %), ACR70 (17.5 %/17.3 % vs 2.0 %), IGA 0/1 (Investigator’s Global Assessment of Psoriasis) (50.0 %/57.3 % vs 17.4 %), PASI90 (49.4 %/45.5 % vs 12.0 %) und MDA (minimale Krankheitsaktivität) (18.8 %/23.9 % vs 5.4 %) (alle p<0.001). Bis zur 24. Woche hatten 46.7 %, 53.6 % und 48.3 % jeweils ein oder mehrere unerwünschte Ereignisse. Ein Todesfall ereignete sich (Myokardinfarkt).

Guselkumab, ein Interleukin-23p19-Subunitinhibitor, zeigte bei PsA nach erfolgloser TNF-Behandlung gegenüber Placebo eine signifikante Wirkung und eine ähnliche, wie sie auch ohne TNF-Versagen erwartet würde. Die Sicherheitsbefunde stimmten mit dem bekannten Profil von Guselkumab bei Patienten mit psoriatischer Erkrankung überein.

Diese retrospektive Datenauswertung hat die Auswirkungen verschiedener Biologikatherapien (bDMARDs) bei RA-Patientinnen und Patienten nach dem ersten Therapiejahr hinsichtlich des Einflusses auf eine RA-assoziierte progressive Lungenfibrose (PPF) untersucht.

Als primärer Endpunkt wurden sowohl die Änderung der Lungenfunktion als auch CT-graphische Veränderungen gewählt. Im Weiteren wurden die Korrelationen der o.g. Daten, der klinischen Krankheitsaktivität (CDAI), Therapieadhärenz und Nebenwirkungen untersucht. Zum Einsatz gekommen waren TNF-Hemmer (TNFi), CTLA 4-Ig und Interleukin-6 Blockade.

Bei 443/2484 RA Patienten zeigte sich eine RA-assoziierte interstitielle Lungenerkrankung, 135 zeigten dabei eine PPF (TNFi, n = 35; CTLA4-Ig, n = 45; IL-6Ri, n = 55). Bei erwarteter Besserung der RA blieben die Werte der Lungenfunktion über 52 Wochen stabil ohne wesentliche Unterschiede bei Berücksichtigung von Krankheitsaktivität in Kombination mit CT-Scores und Therapieadhärenz zwischen den einzelnen bDMARD Gruppen.

Auffällig war jedoch, dass die FVC (forced vital capacity) bei den anti IL-6 Behandelten im Vergleich zur TNF Hemmer Gruppe besser ausfiel (−3,2 % vs. + 3,3 %, P = 0,011), wohingegen die Nebenwirkungsrate in der CTLA-4Ig Gruppe geringer war. Multivariat zeigte sich, dass eine anti-IL 6 Behandlung, ein UIP (usual interstitial pneumonia) und tiefe Krankheitsaktivität in Woche 52 als unabhängige Prädiktoren für eine Verbesserung der FVC gesehen werden konnten.

Kommentar
Bei Vorliegen einer RA-ILD wird zumeist die bis dahin bestehende Basistherapie gewechselt. Falls dies notwendig ist, kann man anhand dieser Studie nachvollziehen, dass zum einen die gute Einstellung der Krankheitsaktivität zunächst wichtig ist, dann letztlich abzuwägen ist zwischen besserer Wirksamkeit einer anti IL-6 Strategie gegenüber einer bezüglich Nebenwirkungsprofil günstigeren CTLA4-Ig Therapie.

In dieser offenen, multizentrischen Phase-2a-Studie wurden 27 Patienten mit aktiver IgG4-related disease (IgG4-RD) mit Rilzabrutinib 400 mg zweimal täglich behandelt. Rilzabrutinib ist ein oraler, reversibler BTK-Inhibitor, der eine zentrale Rolle in der B-Zell-Rezeptor-Signalübertragung spielt. Rilzabrutinib moduliert diese Signalwege, ohne eine B-Zell-Depletion zu verursachen, und könnte somit eine steroidsparende Alternative zu B-Zell-depletierenden Therapien darstellen.
Kohorte A (n=13) umfasste Rituximab-refraktäre bzw. -intolerante Patienten, Kohorte B (n=14) überwiegend Rituximab-naive Patienten. Initial erfolgte ein kurzer Glukokortikoid-Taper über 2–4 Wochen, danach Rilzabrutinib als Monotherapie bis Woche 52.
70,4 % (19/27) der Patienten blieben bis zum Behandlungsende flare-frei und ohne Glukokortikoide/Immunsuppressiva. Der IgG4-RD Responder Index sank bereits bis Woche 12 im Mittel um 8,3 Punkte; bei den 52-Wochen-Completern betrug die Reduktion 10,7 Punkte, 92,9 % erreichten eine klinisch relevante Abnahme um ≥2 Punkte. Auch die Serum-IgG4-Spiegel nahmen deutlich ab.
Das Sicherheitsprofil war insgesamt günstig; häufigste Nebenwirkungen waren Diarrhö (40,7 %), COVID-19 und Schwindel (je 18,5 %). Zwei schwere unerwünschte Ereignisse, darunter ein Todesfall, wurden als nicht medikamentenbedingt beurteilt.

Fazit
Rilzabrutinib zeigt ein vielversprechendes Signal als orale, glukokortikoidsparende und nicht B-Zell-depletierende Therapie der IgG4-RD, auch nach Rituximab-Versagen. Aufgrund der kleinen Fallzahl, des Open-label-Designs und der fehlenden Placebokontrolle sind jedoch randomisierte Phase-3-Daten erforderlich.

Retrospektive Multizenterstudie von 202 Patienten mit vorwiegend proliferativer Lupusnephritis (LN, Biopsie gesichert) unter Therapie mit Belimumab. Ein primär gutes Ansprechen (Proteinurie <0.7 g/24 h; GFR > 60 ml/Min/1.73 m² oder < 20% Reduktion vom initialen Wert) fand sich in ca. 70% über 24 Monate), ein komplettes Ansprechen in ca. 50 % (Proteinurie < 0.5 g/24 h, GFR > 90 ml/Min/1.73 m² oder < 10% Reduktion von initial). Bei einem Abfall der ds-DNA-AK > 50% nach 12 Monaten zeigte sich ein besseres Ansprechen.

Je früher Belimumab eingesetzt wurde, umso besser war das Ergebnis (renale und immunologische Marker). Der SLEDAI verbesserte sich bei niedriger Rate an renalen Schüben, Prednison und Mycophenolat konnten im Followup signifikant reduziert werden. Bei Vorliegen von repetitiven Biopsien zeigte sich eine Verbesserung des histologischen Indexes.

Fazit
In dieser Kohorte von Patienten mit mehrheitlich proliferativer LN aus dem Alltag erwies sich der Einsatz von Belimumab, besonders wenn früh eingesetzt, als erfolgreich (Ansprechen, Reduktion der Dosen von Prednison und Mycophenolat, Rate an Schüben).

Als prognostisch relevant zeigte sich ein Abfall der Anti-dsDNA-AK.

Einschränkend muss festgehalten werden, dass die retrospektive Analyse sowie die fehlende Kontrollgruppe berücksichtigt werden müssen.