Studien

Ziel dieser populationsbasierten Kohortenstudie war es, die Langzeitverläufe bei Patienten mit initialer Diagnose einer seronegative rheumatoide Arthritis zu untersuchen. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit seronegativer RA aus Olmsted County (Minnesota, USA), die die ACR-Klassifikationskriterien von 1987 und/oder 2010 erfüllten. Die Nachbeobachtung erfolgte über eine mediane Dauer von 11,8 Jahren.
Primäre Endpunkte waren die 10-Jahres-kumulative Inzidenz von Diagnoseänderungen, medikamentenfreier Remission sowie der Beginn einer b/tsDMARD-Therapie (d.h. Biologika wie TNF-Hemmer oder kleine Moleküle wie Januskinasehemmer).

Insgesamt wurden 176 Patientinnen und Patienten eingeschlossen (68 % Frauen). Die 10-Jahres-Inzidenz eines Diagnosenwechsels betrug 12,8 %. Die definitiven Diagnosen waren Spondylarthritiden ((n=11), Polyarthrose (N=6), Kristallarthritis (n=3), Kollagenosen (n=3) und jeweils 1 Fall einer infektiösen Arthritis, einer paraneoplastischen Arthritis, einer RS3PE und einer Sarkoidose. Eine medikamentenfreie Remission wurde bei etwa 26 % innerhalb von 10 Jahren erreicht. Ca. 20 % der Patienten begannen innerhalb von 10 Jahren eine Therapie mit b/tsDMARDs.  Ein Übergang von seronegativer zu seropositiver RA war selten (6 Patienten= 2 %).

Kommentar
Die seronegative RA ist keine einheitliche Erkrankung, sondern umfasst eine heterogene Patientengruppe mit relevanter Rate an einer späteren Diagnoseänderung. Etwas erstaunt bin ich über die tiefe Rate von Kristallarthritiden als neue Diagnose. In meiner Erfahrung ist die Rate an Kristallarthritiden, die sich im Verlauf bei einer seronegativen rheumatoiden als Neudiagnose finden, höher. Prognostisch ist die sogenannte seronegative rheumatoide Arthritis besser als die seropositive, indem etwa ein Viertel der Patienten langfristig eine nachhaltige medikamentenfreie Remission erzielen und der Bedarf an b/tsDMARDs vergleichsweise gering ist. Die Ergebnisse unterstreichen die Bedeutung einer regelmässigen diagnostischen Reevaluation bei seronegativer RA, sowie einer zurückhaltenden, individualisierten Eskalationstherapie.

In dieser Arbeit wurde untersucht, welcher Mechanismus der vermehrten Hyperkoagulabilität unter Januskinaseinhibitoren (JAKi) bei rheumatoider Arthritis (RA) zu Grunde liegen könnte. Hypothetisiert wurde eine JAKi verstärkte Thrombusformation oder Immunthrombosierung bei RA-Betroffenen.

Diese Immunthrombosierung wird durch eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems stimuliert und mittlerweile auch als ein wichtiger Faktor bei der Entstehung einer Thrombose im Rahmen entzündlicher Erkrankungen gesehen. Zudem können JAKi eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems weiter verstärken.

Hierzu wurden im peripheren Blut von 32 RA-Betroffenen und 6 Gesunden unter verschiedenen JAKi die peripheren Blutleukozyten (PBLs) vor einer Stimulation mittels Lipopolysaccariden (LPS) oder einem Toll-like-Rezeptor 3-Agonisten untersucht. Bestimmt wurden hierbei die Thrombusformation als auch die Dynamik der entsprechenden Lyse. Bezüglich des Mechanismus der Immunthrombosierung wurden verschiedene andere Techniken verwendet (RNA sequencing, ELISA, Immunoassays).

PBLs von Patienten mit hoch-aktiver RA zeigten ein deutlich höheres Potenzial für eine Immunthrombose im Vergleich zu RA-Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität, auch obwohl die Ausgangslevels der gemessenen Zytokine ähnlich waren.

Eine selektive JAK 3-Inhibition zeigte allerdings keine wesentlichen thrombotischen Effekte.

Bei insgesamt 6 RA-Patienten fand sich eine JAKi-assoziierte Lungenembolie; bei 4/6 Betroffenen fanden sich interstitielle Veränderungen, die mit einer Immunthrombose vereinbar waren.

Die Autoren schlussfolgern, dass eine JAKi-vermittelte venöse Thrombose/Thromboembolie eher einer Immunthrombose als einer angeborenen Thromboseneigung zuzuordnen ist.

Kommentar
Es bleibt eigentlich schwierig zu unterscheiden, ob eine an sich entzündliche Situation allein ein Risiko für eine tiefe Beinvenenthrombose und/oder eine Lungenembolie darstellt oder ob eine RA in entzündlich-aktivierter Form für diese Komplikationen «ausreicht».

Hier konnte – auch wie die Autoren beschreiben – gegensätzlich zur eigenen Intuition gezeigt werden, dass in der aktiv-entzündlichen Situation der RA  durch Gabe eines JAKi (ausser bei JAK3 Inhibition) eine vermehrte Zytokinproduktion und Thrombusformation zu beobachten ist. Klassische Thrombophiliefaktoren scheinen hierbei eine untergeordnete Rolle zu spielen. Eine klare klinische Konsequenz ist hieraus momentan schwer zu ziehen, da eine zwingende Reduktion der RA-Aktivität vor Beginn einer JAK-Inhibition ein Paradox wäre.

Vielleicht gibt es hierzu ja auch mal einen Leser/innenkommentar?

Von 335 chinesischen Patienten mit aktivem systemischem Lupus erythematodes (SLE) zeigten in Woche 52 die 167 in der Telitacicept (160 mg wöchentlich)-Gruppe vs. 168 in der Placebo-Gruppe ein signifikant besseres Ansprechen des modifizierten SLE-Responder-Index 4 (SRI-4) (67.1 % vs. 32.7 %; p<0.001). Eine Reduktion des SELENA-SLEDAI (Lupus Erythematodes National Assessment-Systemic Lupus Erythematodes Disease Activity Index) um mindestens 4 Punkte gegenüber dem Ausgangswert war bei 70.1 % der Telitacicept-Gruppe und bei 40.5 % der Placebogruppe aufgetreten. Unerwünschte Ereignisse waren bei Telitacicept häufiger als bei Placebo (74.9 % vs. 50.0 %); insbesondere waren es Infektionen der oberen Atemwege (31.7 % vs. 19.0 %), ein reduzierter Serum-IgG-Spiegel (15.6 % vs. 1.2 %), ein reduzierter Serum-IgM-Spiegel (15.0 % vs. 0.6 %) und Reaktionen an der Injektionsstelle (12.6 % vs. 0.6 %).

Telitacicept ist ein dualer Inhibitor der Zytokine BLyS (B-Lymphozytenstimulator) und APRIL (a proliferation-inducing ligand), der als Zusatz zur Standardtherapie bereits in einer Phase-2b-Studie Wirksamkeit bei Erwachsenen mit aktivem SLE gezeigt hatte. Diese vielversprechenden Daten (weshalb bei chinesischen Patienten?) sollten weitere Studien implizieren und den Weg für einen klinischen Einsatz freimachen, wobei die Nebenwirkungen genau kontrolliert werden müssen.

Diese Studie aus England untersuchte den prospektiven Zusammenhand zwischen gesunder Ernährung (5 Diätmuster, errechnet aus Daten einer grossen Biobank mit über 100’000 Teilnehmern) und Mortalität bzw. Lebenserwartung.

Während der Beobachtungsphase von 10.6 Jahren zeigte sich unter den verschiedenen Diäten sowohl eine tiefere Mortalität (alle Ursachen) wie auch eine höhere Lebenserwartung. Diese Resultate blieben auch nach Berücksichtigung der Gene (Genetik der Langlebigkeit) bestehen.

Fazit
Diese prospektive Langzeitstudie unterstreicht die Bedeutung einer gesunden Ernährung im Hinblick auf Mortalität und Lebenserwartung. Ein gesünderes Ernährungsverhalten war mit einem um 18–24% tieferen Risiko für Mortalität und einer zusätzlichen Lebenserwartung von 1.5 bis 2.3 Jahren für Frauen und 1.9 bis 3.0 Jahren für Männer im Alter von 45 Jahren assoziiert. Dies gilt auch unabhängig vom Vorhandensein von Langlebigkeitsgenen.