Studien

Metformin, ein etabliertes Antidiabetikum, besitzt potenzielle entzündungshemmende und knorpelschützende Eigenschaften. Ziel dieser doppelblinden, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie aus Australien war es, den Effekt von Metformin auf Knieschmerzen bei übergewichtigen oder adipösen Patienten mit symptomatischer Kniearthrose zu untersuchen.
Es wurden 107 Patienten mit symptomatischer Gonarthrose mit einem Durchschnittsalter um die 59 Jahre in die Studie eingeschlossen. Patienten mit Diabetes mellitus durften nicht teilnehmen. Teilnehmende mussten seit mindestens 6 Monaten Knieschmerzen (VAS > 40 mm) haben und einen BMI ≥ 25. Sie erhielten entweder Metformin (2000 mg/Tag, n = 54) oder Placebo (n = 53) über 6 Monate.

Nach 6 Monaten zeigte sich in der Metformin-Gruppe eine signifikant stärkere Schmerzreduktion als in der Placebo-Gruppe (Metformin: -31,3 mm VAS, Placebo: -18,9 mm VAS).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Metformin waren gastrointestinale Beschwerden wie Durchfall (15 %) und abdominelles Unwohlsein (13 %), aber insgesamt war die Therapie gut verträglich.

Kommentar
Metformin führte bei übergewichtigen bzw. adipösen Personen mit Kniearthrose zu einer klinisch relevanten Schmerzverbesserung im Vergleich zu Placebo. Aufgrund der begrenzten Fallzahl ist jedoch eine Bestätigung in größeren Studien erforderlich, bevor eine breite Anwendung empfohlen werden kann.

Metformin ist eine sehr interessante Substanz und scheint ein «Alleskönner» zu sein. Es scheint positive Effekte bei vielen Gesundheitsproblemen neben den bekannten positiven Effekten bei Diabetes mellitus, bei Adipositas und dem metabolischen Syndrom zu haben. Positive Effekte sind beschrieben in der kardiovaskulären Prävention (Beobachtungsdaten deuten auf reduziertes Risiko für Herzinfarkt und Schlaganfall hin), in der Krebsprävention, und es scheint neuroprotektiv zu wirken. Daneben für uns Rheumatologen interessant hat Metformin entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. Neuerdings wird Metformin auch als anti-Aging Substanz angepriesen.

Von 228 Patienten mit Morbus Still im Erwachsenenalter (AOSD) an 16 rheumatologischen Zentren in Deutschland wurden 86 retrospektiv mit Nachuntersuchungen in den Wochen 12 und 72 untersucht (50 [58 %] weiblich, Alter 39,4 Jahre). 44 (51 %) hatten ein biologisches DMARD (bDMARD) der ersten Wahl und 42 (49 %) ein konventionelles synthetisches DMARD (csDMARD) der ersten Wahl erhalten. Die bDMARD-Therapie war mit einer höheren Wahrscheinlichkeit verbunden, den primären Endpunkt einer anhaltenden Remission zu erreichen (OR 7.20; p=0.0007). In Woche 72 betrug die Rate der Remission 50 % (n=21) mit bDMARD und 12 % (n=5) mit csDMARD. Glukokortikoid-bedingte Komplikationen wurden häufiger bei csDMARD beschrieben (neu auftretende arterielle Hypertonie [n=2] und Glukokortikoid-bedingte Hauterkrankungen [n=3]) vs. keine bei bDMARD. Drei (7%) von 42 Patienten mit csDMARD starben (zwei am Makrophagen-Aktivierungssyndrom, eine unbekannte Ursache) gegenüber keinem mit bDMARD.

Die Behandlung des AOSD (Morbus Still im Erwachsenenalter) hat sich in den vergangenen 20 Jahren mit den Biologika Anakinra, Canakinumab und Tocilizumab (Interleukin-(IL)-1-Blocker und Inhibitor von IL-6) als primäre Therapieoption deutlich verbessert. Freilich ist diese Studie retrospektiv und insgesamt klein (Einschluss von 86 [38 %] aus dem Kollektiv von 228 Patienten). Die Erkrankung bleibt eine schwerwiegende Diagnose mit hier 50 % vollständiger Remission, und in der klinischen Erfahrung muss die Therapie wie bei anderen systemischen autoinflammatorischen Erkrankungen, hier mit potenziell lebensbedrohlichem Makrophagenaktivierungssyndrom, jahrelang weitergeführt werden.

In dieser multizentrischen Beobachtungsstudie wurden Patienten mit einer Systemsklerose-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankung (SSc-ILD) und Diagnosestellung zwischen 2001 und 2019 sowohl in Oslo als auch in Zürich jährlich für 4 Jahre bezüglich Progression der ILD verfolgt. Hierbei wurden vier verschiedene Definitionen für eine ILD-Progression gewählt.

Eine ILD-Progression von Visite 1 auf Visite 2 wurde gesehen bei 71% gemäss eines FVC-Abfalles von  > 5%,  bei 16% gemäss FVC-Abfall von > 10%, bei 17% gemäss Definition einer progressiven pulmonalen Fibrose und bei 39% gemäss einer progressiv-fibrosierenden ILD. Die multivariate Analyse zeigte, dass die ILD-Progression anhand > 5% FVC-Abfall während der ersten 2 Visiten das Risiko für eine weitere Progression bis zur 3. Visite reduzierte, ebenfalls zeigte sich dies gemäss den anderen Definitionen.

Eine FVC-Abnahme von > 5% zeigte ein signifkant erhöhtes Mortalitätsrisiko.

Die Autoren schlussfolgern, dass ein initialer FVC-Abfall nicht zwingend eine weitere Lungenfunktionsverschlechterung prognostiziert, dass jedoch ein FVC-Abfall mit einer erhöhten Mortalität einhergeht. Somit sollten SSc-ILD Patienten bereits dann therapiert werden, wenn allein das Risiko einer ILD Verschlechterung gegeben ist.

Kommentar
Auch wenn die Autoren diese Daten in weiteren Studien bestätigen wollen, erscheint es ja durchaus logisch, den Therapiestart bei SSc-ILD früh anzusetzen – wie hier anhand des FVC- Abfalles und der Mortalität klar gezeigt.

In einer Phase-II-Studie (NOBILITY trial) zeigte sich Obinutuzumab in Kombination mit einer Standardtherapie bei Lupus Nephritis gegenüber einer alleinigen Standardtherapie (Mycophenolat und Glukokortikoide) bis zu zwei Jahren als überlegen.

Die jetzige Phase-III Studie erfolgte bei 271 Patienten mit Biopsie bestätigter aktiver Lupus Nephritis in zwei gleich grossen Gruppen: Eine Gruppe erhielt Obinutuzumab, die zweite Gruppe Placebo, beide als Zusatz zu einer Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil sowie Prednison (Zieldosis 7,5 mg pro Tag nach 12 Wochen sowie 5 mg nach 24 Wochen). Der primäre Endpunkt wurde als vollständige renale Antwort nach 76 Wochen definiert (Ratio Urinprotein zu Kreatinin <0,5, eine GFR von mindestens 85% des Ausgangswertes sowie kein interkurrentes Ereignis).

Das primäre Endziel nach 76 Wochen wurde von 46,4% der Obinutuzumab-Patienten und von 33,1% der Placebo-Patienten erreicht. Unter Obinutuzumab war auch der Anteil der Patienten mit einer vollständigen renalen Antwort und einer Prednisondosis von <7,5 mg zwischen den Wochen 64 bis 76 höher als unter Placebo, auch die Urinprotein zu Kreatinin-Ratio < 0,8 ohne interkurrente Ereignisse erwies sich im Vergleich zu Placebo als überlegen. Unter Obinutuzumab traten mehr Nebenwirkungen auf, insbesondere Infekte (inklusive Coronavirus assoziierte Ereignisse zur Zeit der Studie im Jahre 2019).

Fazit
Obinutuzumab ist ein humanisierter Typ-II anti-CD20 monoklonaler Antikörper (zugelassen zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie sowie des follikulären Lymphoms), er führt zu einer höheren B Zell-Ausschaltung als Typ-I anti-CD20 Antikörper. Dies könnte erklären, dass Rituximab im Gegensatz zu Obinutuzumab in einem früheren Lupus Trial (LUNAR) nicht wirkte. Wahrscheinlich dürfte eine alleinige B Zell-Ausschaltung für eine vollständige Heilung nicht ausschlaggebend sein, zumal über 50% der Patienten den primären Endpunkt nicht erreicht haben. Diese Vermutung wird unterstützt durch die Tatsache, dass auch zwei Substanzen mit unterschiedlichem Wirkungsmechanismus, nämlich Voclosporin und Belimumab, eine ähnlich gute Wirkung in entsprechenden Trials gezeigt haben (vollständige renale Antwort in 41% bzw. 43%).

Die vorliegende Phase-III Studie bei aktiver Lupus Nephritis bestätigt, dass die Zusatztherapie mit Obinutuzumab zur Standardtherapie mit Mycophenolat Mofetil und Prednison einen zusätzlichen relevanten Erfolg in der Behandlung der aktiven Lupus Nephritis bringt und somit eine zusätzliche Alternative darstellt.