Studien

Diese Multizenterstudie von Februar 2021 bis August 2023 hat bei 10 Patientinnen mit Takayasu Arteriitis (TAK) und fehlendem Ansprechen auf einen TNF-alpha Hemmer (TNFi) die Wirksamkeit von Baricitinib 4mg/d innerhalb von 48 Wochen untersucht. Glucocorticoide wurden parallel fortgeführt. Der primäre Endpunkt wurde als komplettes und partielles Ansprechen nach 24 Wochen der Therapie gesetzt.

Ein komplettes Ansprechen wurde als Abwesenheit neuer oder sich verschlechternder systemischer oder vaskulärer Zeichen gewertet, Normalisierung von CRP und Blutsenkung, und einer Glucocorticoiddosis von < 15mg/d. Ein partielles Ansprechen war definiert als Fehlen vaskulärer Zeichen (s.o.) plus einem der anderen genannten Kriterien.

Nach 24 Wochen hatten 8/10 Patienten eine komplette und 2/10 ein partielles Ansprechen erreicht. Infekte wurden als Hauptnebenwirkung genannt. Alle Patienten/innen hatten zusätzlich zu Glucocorticoiden eine weitere Immunsuppression mit z.B. MMF, Tacrolimus, Methotrexat oder Azathioprin.

Kommentar
Die Autoren sprechen hier von einem 80%igen Ansprechen, was zwar nominell korrekt ist, aber bei 10 Patienten eher mit Vorsicht zu interpretieren wäre. Es bleibt dennoch festzuhalten, dass die meisten Patienten eine ausgeprägte Krankheitslast aufwiesen mit meist multikokulärer Manifestation, und auch eine kombinierte Immunsuppression nicht zum Ziel geführt hatte.

Warum nicht eine primäre anti-IL-6 Strategie als Alternative gewählt wurde, wird nicht erwähnt, auch wenn die Daten zum Schluss diskutiert werden. Allerdings ist letztlich auch bei Baricitinib eine Interleukin-6 Blockade zu erwarten.

Kurz: Baricitinib scheint «machbar» bei TAK-Patienten, aufgrund der Altersverteilung der TAK-Patienten auch am ehesten bezüglich des Nebenwirkungsprofiles vertretbar. Dennoch hatten auch 2/10 Patienten ein Fortschreiten der Erkrankung unter dieser Therapie erlebt.

In diesen beiden randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Icotrokinra, einem neuen, einmal täglich oral einzunehmenden Peptid, das selektiv an den Interleukin-23-Rezeptor bindet und dadurch die IL-23-vermittelte Entzündungsaktivität hemmt, untersucht. Ziel war der Vergleich dieses Wirkstoffs mit Placebo und dem aktiven Vergleichspräparat Deucravacitinib, einem oralen TYK2-Inhibitor, bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis.

Insgesamt wurden über 1500 Patientinnen und Patienten mit moderater bis schwerer Psoriasis (PASI >12) in die beiden Studien eingeschlossen. Die Teilnehmenden wurden randomisiert einer von drei Behandlungsgruppen zugeteilt: einmal täglich 200 mg Icotrokinra oral, Placebo oder 6 mg Deucravacitinib oral. Die Behandlung erfolgte über mindestens 16 Wochen, wobei der Vergleich mit Placebo bis Woche 16 und jener mit Deucravacitinib bis Woche 24 andauerte. Nach diesen Zeitpunkten wechselten die Patientinnen und Patienten aus den Placebo- bzw. Deucravacitinib-Armen in eine Icotrokinra-Behandlung über.

Die primären Endpunkte waren der Anteil der Teilnehmenden mit „klarer oder fast klarer Haut“ (IGA 0 oder 1) sowie der Anteil mit einer Verbesserung des PASI um mindestens 90 % (PASI 90) nach 16 Wochen.

In beiden Studien wurden die primären Endpunkte deutlich erreicht. Unter Icotrokinra zeigten 68–70 % der Behandelten eine nahezu vollständige Hautabheilung (IGA 0/1), verglichen mit 9–11 % in der Placebo-Gruppe. Ebenso erreichten 55–57 % der mit Icotrokinra Behandelten einen PASI-90, während dies unter Placebo nur 1–4 % der Teilnehmenden gelang. Auch gegenüber Deucravacitinib schnitt Icotrokinra signifikant besser ab: Nach 16 Wochen erreichten etwa 57–65 % der Icotrokinra-Behandelten einen PASI 90, verglichen mit 34–43 % unter Deucravacitinib. Diese Überlegenheit blieb bis Woche 24 bestehen, und der Anteil der vollständig abgeheilten Hautareale (PASI 100 bzw. IGA 0) war unter Icotrokinra etwa doppelt so hoch wie unter Deucravacitinib.

Hinsichtlich der Sicherheit zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen Icotrokinra und Placebo. Das Sicherheitsprofil wurde insgesamt als günstig bewertet.

Kommentar
Das Interessante an dieser Studie ist nicht die Wirksamkeit einer IL-23 Hemmung bei Psoriasis, die besser ist als mit einem TYK2 Inhibitor und wahrscheinlich damit auch einem Januskinasehhemmer, sondern dass das Studienmedikament Icotrokinra peroral verabreicht werden kann. Dies ist die erste peroral zu verabreichende Substanz, die gezielt ein Zytokin (IL-23) via Rezeptorbindung neutralisiert. Die bisher verfügbaren Anti-Zytokin Medikamente gegen TNF-α, IL-6, IL-17 und IL-23 sind ausschließlich Biologika (monoklonale Antikörper oder Fusionsproteine), und diese müssen parenteral verabreicht werden.

363 Patienten mit Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) erhielten Placebo (n=90) oder Deucravacitinib 3 mg zweimal täglich (n=91), 6 mg zweimal täglich (n=93) oder 12 mg einmal täglich (n= 89). In Woche 48 wurde in allen Dosisgruppen von Deucravacitinib im Vergleich zu Placebo eine stärkere mittlere Verbesserung der Schmerz- und Müdigkeitswerte ab Tag 1 berichtet. Unabhängig von der Behandlungsgruppe berichteten SRI-4- (Systemischer Lupus Erythematodes Responder Index 4) und BICLA- (British Isles Lupus Assessment Group – Composite Lupus Assessment)-Responder in Woche 48 über grössere Verbesserungen bei Schmerzen und Müdigkeit als Non-Responder. Darüber hinaus zeigten Patienten, die mit Deucravacitinib behandelt wurden, im Allgemeinen höhere SRI-4- und BICLA-Ansprechraten als mit Placebo behandelte Patienten. Die Schmerzen nahmen um 1.3 Punkte gegenüber 2.2-2.3 Punkten ab und die Müdigkeitswerte sanken um 3.4 Punkte gegenüber 5.9-7.3 Punkten in den Dosisgruppen Placebo bzw. Deucravacitinib. Die durchschnittlichen körperlichen SF-36-Werte betrugen 41.5 gegenüber ≥44.6 und die mittleren mentalen SF-36-Werte 45.2 gegenüber ≥46.3 mit Placebo- bzw. Deucravacitinib-Dosisgruppen. Ein grösserer Anteil der Patienten, die Deucravacitinib erhielten, berichtete auch über klinisch bedeutsame Verbesserungen der SF-36-Werte im Vergleich zu Placebo.

Die PAISLEY-Studie wurde bereits 2023 publiziert (siehe weekly vom 27.02.2023 https://rheuma-schweiz.ch/weekly/ausgaben/weekly-27-februar-2023/news-drugs-27-februar-2023/, Morand E. et al. Arthritis Rheumatol 2023;75: 242). Hier werden die subjektiven Daten zu Schmerzen, Müdigkeit und gesundheitsbezogener Lebensqualität nachgereicht, wobei alle Dosierungen von Deucravacitinib (ein oraler, selektiver, allosterischer Inhibitor von TYK2, der auch erfolgreich bei Psoriasisarthritis eingesetzt wird) die Überlegenheit gegenüber Placebo zeigten.

Extensionsstudie bis zu zwei Jahren mit Risankizumab 150 mg alle 12 Wochen, Fortsetzung von zwei Clinical Trials.

Über 80% der ursprünglichen Patienten vollendeten die Langzeitbeobachtungsphase. Alle PsA GRAPPA-Domänen (periphere Arthritis, Enthesitis, Daktylitis, Haut- und Nagelpsoriasis, axiale Erkrankung) sprachen bis zum Ende der zwei Jahre gut auf Risankizumab an, bezüglich Gelenke konnte eine Wirksamkeit sowohl bezüglich geschwollenen wie auch schmerzhaften Gelenken festgestellt werden. Mit der PsA assoziierte Erkrankungen (entzündliche Darmerkrankungen und Uveitis) traten sehr selten auf, auch aktive Erkrankungsphasen bei diesen Entitäten wurden nur selten festgestellt.

Fazit
Risankizumab, ein monoklonaler Antikörper mit Interleukin 23-Hemmung (durch Bindung der p19 Untereinheit) zeigt in dieser Langzeitstudie eine gute anhaltende Wirksamkeit sowohl bezüglich Befunde wie auch Symptome der PsA über alle GRAPPA-Domänen sowie assoziierte Konditionen. Da die PsA nicht nur die Gelenke betrifft, sondern vielmehr auch Sehnen und Wirbelsäule nebst Haut und Nägel, ist es besonders bedeutsam, dass Risankizumab all diese Manifestationsarten wirksam zu bekämpfen vermag, dies auch in der Langzeitbehandlung.