Studien

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3-Studie untersucht die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit des oralen selektiven TYK2-Inhibitors Deucravacitinib bei biologikanaiven Patienten mit aktiver Psoriasisarthritis. Insgesamt 670 Patienten mit hsCRP ≥3 mg/L und mindestens einer radiologisch nachweisbaren PsA-bedingten Erosion wurden im Verhältnis 1:1 zu Deucravacitinib 6 mg einmal täglich oder Placebo bis Woche 16 randomisiert; anschliessend wechselten Patienten aus der Placebogruppe bis Woche 52 auf Deucravacitinib. Der primäre Endpunkt ACR20 in Woche 16 wurde mit 54.2% unter Deucravacitinib gegenüber 34.1% unter Placebo erreicht (P<.001). Die klinischen Antworten unter Deucravacitinib nahmen bis Woche 52 weiter zu. In Woche 16 betrugen die Raten schwerer unerwünschter Ereignisse 1.8% unter Deucravacitinib und 2.4% unter Placebo, Therapieabbrüche wegen unerwünschter Ereignisse 2.4% bzw. 1.8%.

Kommentar
Orale selektive TYK2-Inhibitoren sind niedermolekulare Medikamente, die die Tyrosinkinase 2 (TYK2) gezielt hemmen und dadurch die Signalübertragung wichtiger entzündungsfördernder Zytokine wie IL-23, IL-12 und Typ-I-Interferone reduzieren. Deucravacitinib bindet dabei an die regulatorische Domäne von TYK2 und ist dadurch deutlich selektiver für TYK2 als für JAK1, JAK2 und JAK3.

Die POETYK PsA-1 Studie bestätigt die klinische Wirksamkeit von TYK2-Hemmung über mehrere PsA-Domänen. Neben der peripheren Arthritis verbesserten sich Hautmanifestationen, Daktylitis, globale Krankheitsaktivität sowie patientenberichtete Endpunkte zu Schmerz, Fatigue, körperlicher Funktion und Lebensqualität. Bemerkenswert ist der zeitliche Verlauf: ACR20/50/70 nahmen über Woche 16 hinaus weiter zu; ein Plateau ungefähr nach 28 Wochen für ACR20, 36 Wochen für ACR50 und 40 Wochen für ACR70 erreicht. Damit könnte eine Bewertung der maximalen Wirksamkeit bereits nach 12–16 Wochen die Wirkung von Deucravacitinib unterschätzen. Wichtig ist zu erwähnen, dass die Ergebnisse zur Enthesitis weniger eindeutig sind.

Das Sicherheitsprofil zeigte in dieser Studie kein erhöhtes Signal für MACE, venöse Thromboembolien oder Malignome. Die Verlängerungsstudie ist noch am Laufen.

Die Studie zeigt eine relevante klinische Wirksamkeit von Deucravacitinib bei biologikanaiver, aktiver und prognostisch ungünstiger PsA mit erhöhtem CRP und bereits vorhandenen Erosionen.

Die Autoren untersuchten den Funktionsverlust und die sensorische Wiederherstellung von «polymodalen» und «stillen» C-Nozizeptoren nach einer topischen 8%-Capsaicin-Behandlung über 12 Wochen. Sie klebten zwei 8%-Capsaicin-Pflaster (1.5 cm², Qutenza) im Abstand von 2 cm sowie ein Placebopflaster über 4 aufeinanderfolgende Tage auf die volaren Unterarme von 20 gesunden Freiwilligen. Die Sensitivität der C-Nozizeptoren wurde wöchentlich mittels Wärme über der Schmerzgrenze (‘suprathreshold’), mechanischem Aufprall, Nadelstich und sinusförmiger elektrischer Stimulation eingeschätzt. Dabei wurden die denervierten Hautstellen, der nicht-denervierte Bereich neben einem Capsaicin-Patch, zwischen den beiden Capsaicin-Patches, unter dem Placebo-Patch und bei unbehandelter Kontrollhaut verglichen. Die Laser-Doppler-Bildgebung wurde verwendet, um die Blutflussänderungen der Haut im Zusammenhang mit der elektrischen C-Nozizeptor-Aktivierung zu bewerten. Die Funktionsbeeinträchtigung nach der Capsaicin-Behandlung variierte stark sowohl bezüglich Vollständigkeit wie bei der Erholungszeit bis zum Kontrollniveau: Einerseits wurden Wärmeschmerzen und der Axonreflex vollständig unterdrückt, und andererseits wurden mechanische Aufprallschmerzen nur geringfügig reduziert. Wärmeschmerzen und durch einzelne (1 Hz) elektrische Impulse ausgelöste Schmerzen erholten sich nach wenigen Wochen allmählich, während der Axonreflex und der Schmerz auf tonische 1-minütige (4 Hz) elektrische Stimulation monatelang gehemmt wurden.

Diese Ergebnisse bestätigen die Rolle von Capsaicin-empfindlichen Nozizeptoren bei Wärmeschmerzen. Im Gegensatz dazu wurden mechanische Aufprallschmerzen nur marginal und vorübergehend reduziert, was auf alternative Transduktionswege oder Capsaicin-unempfindliche Nozizeptoren hindeutet. Einzig Schmerzen aufgrund der Stimulation von tonischen C-Fasern brauchten Monate bis zur Erholung und könnten die langanhaltenden schmerzlindernden Effekte bei mit Capsaicin behandelten Patienten erklären. Die hohe Variabilität bei den 20 gesunden Freiwilligen erklärt das unterschiedliche Ansprechen einzelner Patienten.

In dieser Metaanalyse wurde untersucht, ob der BMI die Wirksamkeit von JAK-Inhibitoren beeinflusst. Es wurden 16 randomisierte Phase-3-Studien mit insgesamt 11’883 RA-Patienten ausgewertet. Eingeschlossen waren Daten zu Tofacitinib, Upadacitinib und Baricitinib; Filgotinib konnte wegen unzureichender Datengrundlage nicht analysiert werden. Primäre Endpunkte waren ACR20 und DAS28-CRP.
Es zeigte sich ein klarer gradueller Wirkungsverlust mit steigendem BMI. Gegenüber Normalgewichtigen lag das adjustierte relative Risiko für eine ACR20-Response bei Übergewicht bei 0,94, bei Adipositas Grad I bei 0,92, Grad II bei 0,88 und Grad III bei 0,78. Die geschätzte ACR20-Ansprechrate sank von etwa 74 % bei Normalgewicht auf 56 % bei Adipositas Grad III. Auch ACR50, ACR70 und DAS28-CRP zeigten denselben Trend; bei Adipositas Grad III lag der DAS28-CRP im Mittel rund 0,54 Punkte höher.
Wichtig ist, dass dieser BMI-Gradient in der Placebogruppe nicht beobachtet wurde. Die Interaktionsanalysen sprechen daher dafür, dass Adipositas nicht nur ein ungünstiger Prognosefaktor ist, sondern einen echten Effektmodifikator der JAK-Inhibitor-Wirkung darstellt.

Fazit
JAK-Inhibitoren bleiben in allen BMI-Kategorien wirksam, die Effektstärke nimmt jedoch mit zunehmendem BMI ab, besonders bei BMI ≥35 kg/m². Das Ausmass der Wirkungsabnahme mit steigendem BMI ist erstaunlich hoch. Gewichtsmanagement Ist deshalb ein wichtiger Faktor bei der Behandlung der RA bei übergewichtigen Patienten. Eine Dosissteigerung der JAK-Inhibitoren ist im Einzelfall möglich. Zu berücksichtigen sind aber die Sicherheitsbedenken, die zumindest bei der Oral Surveillance Studie von Tofacitinib (N Engl J Med. 2022;386(4):316) eine Dosisabhängigkeit der Nebenwirkungen zeigte.

Retrospektive Studie von 107 konsekutiven Patienten mit ANCA-Vaskulitis und schwerem Nierenbefall (Crea > 354 umol/l). 66 Patienten erhielten nebst Steroiden Puls-Cyclophosphamid (CYC; 41 davon hatten auch Plasmaaustausch); 41 erhielten nebst Steroiden Rituximab (RTX; 7 davon auch Plasmaaustausch). Initial unterschieden sich die beiden Gruppen nicht betreffend Nierenparameter.

52% unter CYC und 49% unter RTX erreichten das primäre Ziel, nämlich eine anhaltende Remission mit unabhängiger Nierenfunktion nach 12 Monaten. Nach 12 Monaten unterschieden sich die Nierenparameter der beiden Gruppen nicht; 94% der CYC- und 83% der RTX-Kohorte waren noch am Leben.

Fazit
In der Therapie der ANCA-Vaskulitis mit schwerem Nierenbefall erwies sich RTX dem CYC in dieser Studie als ebenbürtig.