Studien

In dieser randomisierten, placebokontrollierten Studie an chinesischen SLE-Patient:innen mit niedriger Krankheitsaktivität (SELENA-SLEDAI ≤ 6, maximal milder Organbeteiligung, Prednison ≤ 20 mg/Tag) reduzierte eine fixe, niedrige i.v.-Dosis Belimumab (120 mg) über im Mittel etwa 31 Wochen das Schubrisiko deutlich gegenüber Placebo: 7,8 % vs. 19,1 % erlitten einen Schub (HR 0,38; signifikant). Der Krankheitsaktivitäts-Score SELENA-SLEDAI besserte sich leicht unter Belimumab und verschlechterte sich tendenziell unter Placebo. Ein klarer zusätzlicher glukokortikoidsparender Effekt war aufgrund der kurzen und vorzeitig abgebrochenen Studie nur diskret und statistisch nicht eindeutig nachweisbar. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von niedrig dosiertem Belimumab vergleichbar mit Placebo, schwere Nebenwirkungen waren selten. Zusammengefasst spricht die Studie dafür, dass auch eine niedrige Belimumab-Dosis bei SLE-Patienten mit niedriger Krankheitsaktivität Schübe verhindern kann, bei guter Verträglichkeit – unter dem Vorbehalt der vorzeitigen Studienbeendigung und der relativ kurzen Beobachtungsdauer.

Kommentar
Biologika wie Belimumab haben in den letzten Jahren bei aktivem SLE den Weg zu einem «treat-to-target»-Ansatz mit Zielen wie Remission oder LDA und niedriger Steroidlast ermöglicht. Die hier beschriebene multizentrische RCT zeigt nun erstmals, dass eine fixe, niedrige Dosis von 120 mg Belimumab – etwa 2 mg/kg bei chinesischen Patienten – auch bei SLE mit niedriggradiger Aktivität das Schubrisiko deutlich um rund zwei Drittel senkt, die Krankheitsaktivität moderat verbessert und tendenziell den Steroidbedarf reduziert, bei einem Sicherheitsprofil, das Placebo entspricht. Serologische Parameter wie Anti-dsDNA und IgG sprechen zusätzlich für relevante immunmodulatorische Effekte. Die Aussagekraft der Studie wird durch die vorzeitige Beendigung, die begrenzte Nachbeobachtung und die Rekrutierung ausschließlich in Shanghai eingeschränkt, doch die ad-hoc-Poweranalyse und Sensitivitätsanalysen stützen die Robustheit des primären Endpunkts. Der Nutzen sollte nun in grösseren, längerfristigen und multiethnischen Kollektiven bestätigt werden.

Diese randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersuchte, ob bei Patientinnen und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) in stabiler Remission oder niedriger Krankheitsaktivität das Absetzen einer TNF-Inhibitor-Erhaltungstherapie (TNFi) der Fortführung nicht unterlegen ist. Eingeschlossen wurden RA-Patienten mit DAS28-CRP < 2,6 über mindestens sechs Monate unter Adalimumab, Etanercept oder Infliximab.

Die Studie wurde vorzeitig beendet, da eine Interimsanalyse zeigte, dass das Absetzen der Therapie klar mit höheren Rezidivraten verbunden war. Innerhalb von 48 Wochen erlitten etwa 60 % der Patienten nach TNFi-Absetzen ein Krankheitsrezidiv, verglichen mit rund 18 % unter fortgesetzter Therapie. Auch Krankheits-Flares und der Verlust der SDAI-Remission traten signifikant häufiger in der Absetzgruppe auf. Zeit-bis-Ereignis-Analysen bestätigten das deutlich erhöhte Risiko nach Therapieabbruch.

Subgruppenanalysen zeigten Unterschiede zwischen den einzelnen TNFi, mit besonders ungünstigen Ergebnissen nach Absetzen von Etanercept. Als Prädiktoren für Rezidive erwiesen sich unter anderem aktive Nikotinnutzung, längere Krankheitsdauer, Seropositivität sowie der verwendete TNF-Inhibitor. Radiologische Progression war insgesamt gering und klinisch von untergeordneter Bedeutung.

Kommentar
Diese Studie zeigt, dass das Absetzen einer wirksamen TNFi-Erhaltungstherapie bei RA-Patienten in Remission oder niedriger Krankheitsaktivität mit einem deutlich erhöhten Risiko für Rezidive und Flares verbunden ist. Allerdings blieben 40 % der Patienten, bei denen der TNFi abgesetzt wurde auch nach 48 Wochen in Remission. Es wäre interessant, wie der weitere Verlauf dieser Patienten verlaufen wäre.

Ich persönlich versuche bei RA Patienten in Remission zuerst das Dosisintervall bei einer Biologikatherapie zu verlängern und bei einzelnen Patienten gelingt es dann, die Therapie oft auch langfristig zu pausieren. Erfahrungsgemäss wirkt die gleiche Therapie, wenn sie wieder gegeben wird, bei einem Flare gleich gut wie zuvor.

An drei slowakischen Zentren erhielten 62 Patienten (Alter 54-77 Jahre) mit chronischen lumbalen Rückenschmerzen und ≥70 % Besserung auf einen diagnostischen medial branch-Block entweder Radiofrequenzablation (RF, n=19), Kryoablation (Cry, n=23) oder endoskopische Facettendenervation (ED, n=20). Alle drei Behandlungsgruppen zeigten über die zweijährige Nachbeobachtung (Untersuchungen 3, 6, 12 und 24 Monate nach der Intervention) signifikante und anhaltende Verbesserungen bei Rücken- und Beinschmerzen (Numeric Rating Scale) und funktioneller Behinderung (Oswestry Disability Index, ODI). RFA bot die beständigste langfristige Besserung. Cry zeigte eine vergleichbare Früh- und Mittelfristwirksamkeit, obwohl die Linderung von Beinschmerzen bei 24 Monaten nachliess. Die ED erreichte eine schnelle und frühe Verbesserung der Rückenschmerzen, hatte jedoch begrenzte und weniger anhaltende Wirkungen auf die Beinschmerzen. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen in keinem der Endpunkte beobachtet.

Bei der genauen Lektüre fällt auf, dass sämtliche 62 Teilnehmer alle 5 Kontrolluntersuchungen wahrgenommen haben. Im ganzen Artikel wird das Thema Nebenwirkungen nicht erwähnt, ausser als fünfter und letzter «Key Point»: «Safety and flexibility were demonstrated for all three methods».

Es ist schon erstaunlich, dass bei einer unklaren Ausgangslage der Wirksamkeit von Facettengelenksinjektionsbehandlungen eine Studie wissenschaftlich einwandfrei mit drei Armen geplant wird, ohne dass ein Placebo-Arm mitgeführt wird. Der Rückgang beispielsweise der Rückenschmerzen von 7.2 auf 4.3 respektive von 6.6 auf 5.1 und von 6.4 auf 4.7 ist zwar statistisch signifikant (bei Beinschmerzen von 7.2 auf 4.3 respektive von 4.9 auf 3.8 je signifikant, aber bei ED von 5.1 auf 4.9 nicht signifikant), wie dies aus vielen Fallstudien mit RF bekannt ist. Auch die funktionelle Verbesserung im ODI (von 64 auf 46 respektive von 59 auf 46 und von 58 auf 50) ist statistisch signifikant. Jedoch sind die Werte nicht gerade berauschend und fraglich klinisch relevant. Die Ethikkommission hat die Studie zu Recht durchgewunken, da keine ethischen Bedenken bestanden, aber die Sinnhaftigkeit hätte sich nur ergeben, wenn eine der drei Methoden einer Placebo-Facettengelenksinjektion überlegen gewesen wäre.

Retrospektive Studie aus Alltagsdaten über die Wirksamkeit eines erneuten TNF-Blockers nach Ersttherapie mit TNF-Blocker oder Wechsel auf einen IL-17-Inhibitor (hier Secukinumab) bei Psoriasis-Arthritis (PsA). Zur Einschätzung der Wirksamkeit diente die Therapie-Retentionsrate. Die Retentionsrate bei Wechsel des Wirkmechanismus (IL-17-Blocker) war signifikant höher als bei Anwendung eines weiteren TNF-Blockers.

Fazit
Nachdem neben den TNF-Blockern nun einige neue Substanzen verfügbar sind in der Therapie der PsA, ist es mehr als gerechtfertigt, die Wirksamkeit der verschiedenen Therapiemodalitäten zu evaluieren. Wie bei anderen Erkrankungen zeigt sich, dass ein Wechsel   zu einem anderen Wirkprinzip besser ist als ein Wechsel innerhalb des gleichen Wirkprinzips. Da die Wirkung keiner Substanz unendlich anhält, bedarf es immer wieder mal eines Wechsels. Offen bleibt die Frage, ob nach einem Nicht-TNF-Blocker (hier IL-17-Inhibitor) bei Bedarf dann wieder ein TNF-Blocker effizienter ist.