Studien

In dieser interessant designten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde die Wirksamkeit von Baricitinib in der Behandlung der Polymyalgia rheumatica untersucht. Es wurden Patienten mit einer Polymyalgia rheumatica von < 6 Monaten Krankheitsdauer, welche bisher nicht mit Glukokortikoiden behandelt wurden und einen CRP Polymyalgia rheumatica Aaktivitätsscore (CRP-PMR-AS) von >17 (= hohe Krankheitsaktivität) hatten, in die Studie eingeschlossen. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Baricitinib 4mg für 12 Wochen, gefolgt von 2 mg für weitere 12 Wochen oder Placebo. Die Beobachtungsdauer betrug 36 Wochen. Der primäre Studienendpunkt war ein CRP-PMR-AS Score < 10 ohne nötigen Glukokortikoidgebrauch während der Beobachtungszeit. Subacromiale Steroidinjektionen waren im Ermessen des Arztes in den ersten 4 Wochen erlaubt.

Es wurden 39 Patienten mit einem durchschnittlichen Alter von ca. 70 Jahren in die Studie eingeschlossen und randomisiert. 18 davon erhielten Baricitinib und 16 Placebo. Den primären Studienendpunkt mit einem CRP-PMR-AS < 10 ohne den Gebrauch von Glukokortikoiden nach 12 Wochen erreichten 14 von 18 (78%) in der Baricitinib Gruppe und nur 2 (13%) in der Placebo Gruppe.  Glukokortikoidinjektionen subacromial erhielten 2 Patienten unter Baricitinib und 5 unter Placebo. Auch unter 2 mg Baricitinib in den Wochen 12-24 blieb der CRP-PMR-AS unter 10. Nach Stopp der Therapie mit Baricitinib nach 24 Wochen hatte bis zur 36. Woche keiner ein Rezidiv. Es traten keine unerwarteten Nebenwirkungen in beiden Gruppen auf.

Kommentar
Diese interessante, wenn auch kleine Studie, scheint eine gute Wirksamkeit einer alleinigen Therapie mit Baricitinib ohne Glukokortikoide bei der Polymyalgia rheumatica zu haben. Ob die alleinige und first-line Therapie mit Baricitinib Zukunft hat, müssen weitere Studien zeigen. Ich sehe den möglichen Einsatz von Baricitinib in der PMR eher bei Patienten, bei denen der Glukokortikoidbedarf hoch ist und/oder die Glukokortikoide im Verlauf nicht abgesetzt werden können.

Interessant ist auch die Frage, ob der Einsatz von Baricitinib oder anderen JAK-Hemmern als first-line Therapie ohne Glukokortikoide die notwendige Behandlungszeit verkürzen und die Rezidivrate nach Stopp des Medikamentes tief halten können.

Eine Fallserienanalyse und eine Kohortenstudie mit Daten aus der britischen Clinical Practice Research Database-GOLD fand bei 4398 Patienten (67 % Männer, Alter 75 Jahre) innerhalb von mindestens zwei Jahren nach der ersten dokumentierten Gichtdiagnose ein kardiovaskuläres Ereignis. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse (tödlicher und nicht tödlicher Myokardinfarkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall oder transitorisch-ischämische Attacke) war in den 30 Tagen nach der ersten Diagnose von Gicht im Vergleich zum Ausgangswert signifikant höher (adjustiertes Inzidenzratenverhältnis 1.55). Bei 76440 Patienten (73 % Männer, Alter 63 Jahre), die in die Kohortenstudie einbezogen wurden, war die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse in den 30 Tagen nach der ersten Gichtdiagnose (31.2 Ereignisse pro 1000 Personenjahre) signifikant höher als an den Tagen 31 bis 730 nach der Gichtdiagnose (21.6 Ereignisse).

Das kardiovaskuläre Risiko ist offenbar in den ersten 30 Tagen nach der Erstdiagnose der Gicht besonders hoch. Die Beratung und Behandlung des Patienten bei der Gichtdiagnose sollte auch eine kardiovaskuläre Beurteilung und allenfalls Prophylaxe einschliessen.

Nach Einleitung einer Standardtherapie bei einer GPA (Granulomatose mit Polyangiitis) oder einer MPA (microskopische Polyangiitis) bleibt die Frage, wie schnell die begleitenden initial meist hohen Dosen der Glucocorticoide (GC) reduziert werden sollten. Das PEXIVAS-(Plasma exchange and glucocorticoids in severe antineutrophil cytoplasmic antibody associated vasculitis/AAV) Schema hat hierzu eine rasche Reduktion vorgesehen, die als Standardschema in vielen Kliniken als Vorgabe gilt – im klinischen Alltag jedoch meist nicht 1:1 umgesetzt werden kann. Dies meist bei noch nicht erzielter Remission und/oder Sorge vor einer Krankheitsprogression, insbesondere bei renaler Manifestation.

Diese retrospektive Multizenterstudie hat bei 234 Patientinnen und Patienten aus 19 Zentren das GC-reduzierte PEXIVAS-Schema (126 Pat) mit einem Standard GC-Schema (108) bei AAV-Patienten verglichen. Als primäre gemeinsame Outcome-Parameter wurden Tod, terminales Nierenversagen und AAV-Progression vor Erreichen von Remission / Relapse innerhalb von 12 Monaten gewählt.

In der Gruppe der AAV-Patienten mit reduzierter GC-Dosis bestand ein höheres Risiko für das Erreichen des primären zusammengesetzten Endpunktes, letztlich galt dies auch für jeden einzelnen Endpunkt mit Ausnahme eines «major relapse».

Kommentar
Diese Berechnungen dürften eigene Erfahrungen und Beobachtungen widerspiegeln – zwar haben die meisten von uns die GC-Dosis im Anschluss an eine i.v. Pulstherapie reduziert und tapern nicht mehr über viele Monate bis auf eine Erhaltungsdosis hin. Dennoch gelingt auch bei Cyclophosphamidinduktion (was gegenüber Rituximab in der PEXIVAS Studie eine gewisse Überlegenheit bezüglich Tod und terminalem Nierenversagen gezeigt hat) oft nur ein langsameres Ausschleichschema, selbst wenn Avacopan begleitend hinzukommt. Eine zwischenzeitliche GC-Erhöhung erscheint mir eher ein häufiges Szenario, zumal Manifestationen, Krankheitsdauer vor Diagnosestellung, minor relapses und Ansprechen höchst individuell sind.

Kurz: das Ziel einer raschen GC-Reduktion darf man selbstverständlich klar verfolgen, und das PEXIVAS Schema kann hierbei Orientierung geben. Dem individuellen Patientenverlauf sollte man hierbei aber auch im Hinblick auf die o.g. Outcome-Parameter ebenfalls Rechnung tragen.

Insgesamt wurden sechs Artikel mit randomisierten kontrollierten Trials mit insgesamt 1’653 Patienten berücksichtigt. In der Behandlung der Spondylitis ankylosans traten unter Upadacitinib im Vergleich zu Placebo hoch signifikante Verbesserungen bezüglich klinischer Aktivität, Schmerzen, Funktion sowie auch Verbesserungen im MRI-Score (Wirbelsäule und Sakroiliakalgelenke) auf. Ebenso zeigten sich die Enthesitiden signifikant verbessert. Bezüglich Sicherheit trat nur eine Neutropenie im Vergleich mit Placebo hervor, ansonsten keine anderen Nebenwirkungen.

Fazit
Diese Metaanalyse der Behandlung mit Upadacitinib bei ankylosierender Spondylitis zeigt ausgezeichnete Resultate gegenüber Placebo mit einem guten Sicherheitsprofil. Einzig eine Neutropenie gilt es zu beachten, wobei dies besonders bei hohen Dosen von 30mg und mehr pro Tag der Fall ist (so hohe Dosen werden besonders bei entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt).

Die Behandlung der Spondylitis ankylosans hat neben NSAR, TNF-Hemmern und IL-17-Rezeptor-Hemmern nun eine Alternative mit dem JAK-Hemmer Upadacitinib gefunden.

Interessant werden Langzeitdaten sein, insbesondere aber auch direkte Vergleiche von Upadacitinib mit bDMARDs.