Studien

Die Autoren fanden bei 70’649 Personen in der bevölkerungsbasierten deutschen nationalen Kohorte (NAKO) eine positive Assoziation zwischen Serumharnsäure und der arteriellen Pulswellengeschwindigkeit (PWV), die auch dann nachgewiesen wurde, wenn nur Personen mit Uratwerten im physiologischen Bereich (n=64’095) einbezogen wurden. Diese Korrelation war bei Frauen ausgeprägter als bei Männern. In multivariablen linearen Regressionsmodellen wurde eine Assoziation von Harnsäure (mmol/L) mit PWV (m/s) von β=1.12 bei Männern und β=1.35 bei Frauen beobachtet. Ein Ansatz des maschinellen Lernens identifizierte Harnsäure als einen Hauptfaktor im Zusammenhang mit PWV, noch vor bekannten Risikofaktoren wie Rauchen, HbA_1c oder Alkoholkonsum. Ein Anstieg der Serumharnsäurekonzentration um 0,1 mmol/L entsprach im Vergleich zur altersabhängig zunehmenden arteriellen Arterien-Steifigkeit einer Zunahme des Alters um ca. 7 Jahre bei Frauen und um 4 Jahre bei Männern.

Die epidemiologisch bekannte Korrelation von Hyperurikämie mit arterieller Hypertonie und vaskulären Endorganschäden wird pathophysiologisch durch die Erhöhung der arteriellen Pulswellengeschwindigkeit entsprechend einer erhöhten arteriellen Steifigkeit erklärt. Die Assoziation war nicht auf Hyperurikämie beschränkt, sondern zeigte sich auch im physiologischen Konzentrationsbereich, so dass allenfalls die Normwerte für Harnsäure angepasst werden sollten. Insgesamt motivieren diese Daten für eine Senkung der Serumharnsäure vor allem bei Frauen.

Die Studie untersuchte das Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die mit JAK-Inhibitoren (JAKi), TNF-Inhibitoren (TNFi) oder anderen biologischen DMARDs (bDMARD-OMA) behandelt wurden. Grundlage bildeten Daten aus 15 Registern im Rahmen der internationalen JAK-pot-Kollaboration.

Insgesamt wurden 73’008 Behandlungsepisoden von 51’233 Patienten analysiert (16’417 JAKi, 35’373 TNFi, 21’218 bDMARD-OMA). Während eines medianen Beobachtungszeitraums von 1,3 Jahren traten 828 MACE auf. Die Inzidenzraten pro 1.000 Patientenjahre lagen bei 7,0 für JAKi, 7,6 für TNFi und 11,8 für bDMARD-OMA.

Verglichen mit TNF Hemmern zeigten JAK Inhibitoren in der durchgeführten, adjustierten Analyse kein erhöhtes Risiko für MACE. Für bDMARD-OMA hingegen fand sich ein signifikant erhöhtes Risiko (IRR 1,35; 95%-KI 1,10–1,66).

Kommentar
Die Autoren schlussfolgern, dass bei RA-Patienten in den ersten beiden Behandlungsjahren kein Hinweis auf ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko unter JAKi im Vergleich zu TNFi besteht. Hingegen zeigte sich für bDMARD-OMA eine höhere MACE-Inzidenz. Diese Beobachtung ist interessant und nicht ohne weiteres zu erklären. Eine mögliche Erklärung wäre, dass TNF-Blocker und Januskinasehemmer durch die antientzündliche Therapie kardioprotektiv sein könnten. Eine Limitatio dieser Studie ist die relativ kurze Beobachtungszeit von nur 1.3 Jahren.

Diese Studie unterstützt aber die Ergebnisse mehrerer anderen Untersuchungen aus anderen RA-Kohorten, die alle die Ergebnisse der Oral Surveillance Studie (Ytterberg et al, NEJM 2022;386(4):316ff), die ein erhöhtes Risiko für MACE und auch Malignome bei Patienten unter dem Januskinase Hemmer Tofacitinib, verglichen mit dem TNF-Blocker Adalimumab zeigten, nicht bestätigen konnten.

In der APEX-Studie (randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-3b-Studie) wurde die Wirksamkeit von Guselkumab (bindet selektiv die Interleukin-(IL)-23p19-Untereinheit), einem dual wirkenden monoklonalen Antikörper, bei Patienten mit aktiver, erosiver Psoriasis-Arthritis untersucht. Die Studienteilnehmenden erhielten entweder Guselkumab in zwei verschiedenen Dosierungsintervallen oder ein Placebo. Nach 24 Wochen zeigten sich in beiden Guselkumab-Gruppen deutlich höhere Ansprechraten gemäß den ACR20-Kriterien im Vergleich zur Placebo-Gruppe. Darüber hinaus konnte auch die strukturelle Gelenkzerstörung – gemessen am radiologischen vdH-S-Score – unter Guselkumab signifikant besser aufgehalten werden. Die Sicherheit war in allen Gruppen vergleichbar, und es traten keine neuen unerwarteten Nebenwirkungen auf. Insgesamt belegt die Studie, dass Guselkumab bei biologisch unbehandelten Patienten mit aktiver PsA eine wirksame und gut verträgliche Therapieoption darstellt.

Kommentar
Die APEX-Studie belegt (wie auch die Discover-Studien), dass Guselkumab sowohl klinische Symptome der Psoriasis-Arthritis als auch die strukturelle Gelenkschädigung signifikant und frühzeitig verbessert – unabhängig vom Dosierungsschema. Damit unterscheidet sich Guselkumab von anderen IL-23p19-Inhibitoren, da es als einziges dieser Klasse eine Hemmung der radiologischen Progression bewirkt. Neben der Gelenkwirkung wurden deutliche Verbesserungen von Haut- und Nagelmanifestationen erzielt, wobei APEX erstmals die Wirksamkeit auf psoriatische Nagelerkrankung bei PsA zeigte. Zusätzlich ist Guselkumab der bisher einzige IL-23-Inhibitor mit nachgewiesener Wirksamkeit auf axiale Symptome und Entzündung bei PsA, basierend auf klinischen und MRT-Daten aus Kohortenstudien und Post-hoc-Analysen der DISCOVER-Studien. Randomisierte, kontrollierte Studien wie STAR werden die Evidenz wahrscheinlich weiter stärken. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit früheren Daten und es traten keine neuen Risiken auf. Es bestehen einige methodische Limitationen (kurze Placebokontrolle, hohe Placeboantwort bei subjektiven Endpunkten), welche aber die Grundaussage der Studie nicht beeinträchtigen.

Analyse der Langzeitsicherheit von Upadacitinib, einem oralen selektiven Januskinase-Inhibitor, in der Behandlung der Psoriasis Arthritis (PsA), Spondyloarthritis (AS) (inkl. der nicht radiologischen axialen Spondyloarthritis), atopischen Dermatitis, sowie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa.

Die Rate von Nebenwirkungen (Anzahl pro 100 Patienten-Jahre) variierte von 112 bei AS bis 401 bei RA. Nebst COVID-19-Infekten fanden sich am häufigsten Infekte des oberen Respirationstraktes, eine Nasopharyngitis, Herpes Zoster, Harnwegsinfekte sowie Akne (letztere bei atopischer Dermatitis). Für schwerwiegende Nebenwirkungen betrugen die Raten zwischen 4,5 und 11 mit Therapieabbrüchen in einer Rate von 2,9 (AS) bis 8,3 (UC). Malignome, kardiovaskuläre Ereignisse sowie venöse Thromboembolien fanden sich in einer Rate von weit unter eins. Im Vergleich zu den Vergleichstherapien in den Studien (Adalimumab und Methotrexat) fanden sich bei RA und PsA häufiger Herpes Zoster, nicht-melanotische Hautkarzinome und eine erhöhte Kreatinkinase, während sonstige Malignome, kardiovaskuläre Ereignisse, sowie venöse Thromboembolien im Vergleich mit anderen Therapien nicht gehäuft waren.

Fazit
Aufgrund dieser umfassenden Studie erweist sich das Langzeit-Sicherheitsprofil von Upadacitinib in Übereinstimmung mit früheren Publikationen als günstig, ohne dass neue Signale aufgetreten wären. Insbesondere zeigt sich im Vergleich mit Adalimumab und Methotrexat bei RA und PsA kein erhöhtes Risiko an Malignomen, schwereren kardiovaskulären und thromboembolischen Ereignissen. Die Variation der Nebenwirkungsrate bei unterschiedlichen Erkrankungen dürfte die verschiedenen Charaktere der Populationen mit entsprechenden Komorbiditäten widerspiegeln.