Studien

323 Patienten, die sich nach einer primären totalen Hüft- oder Kniearthroplastik wegen einer chronischen periprothetischen Gelenkinfektion (PJI) mit einem bekannten Erreger einer Operation unterzogen, wurden (166 einstufig; 157 zweistufig) randomisiert, wobei Patienten mit vorheriger Revision, kulturnegativer Infektion oder Pilzinfektion oder mit immungeschwächter Immunsuppression oder Weichteilbeteiligung, die einen Wundverschluss verhinderte, ausgeschlossen wurden, jedoch Patienten mit drainierenden Nebenhöhlen, Begleiterkrankungen und resistenten Organismen ausdrücklich eingeschlossen wurden. 16 Patienten der 1- Stufen-Gruppe und 9 Patienten der 2- Stufen-Gruppe starben vor der 2-Jahres-Nachbeobachtung. Die 2-Jahres-Erfolgsquote der 1-stufigen-Behandlung betrug 97 % (131 von 135) und jene der 2-stufigen Behandlung 91 % (112 von 123) (p=0.04). Im Vergleich zur 2-Stufen-Gruppe hatte die 1-Stufen-Gruppe in einer Regressionsanalyse dreimal so hohe Gesamterfolgschancen (unadjustierte Odds-Ratio 3.22). Nach Anpassung spezifischer Variablen (McPherson-Wirtsgrad, resistenter Organismus und drainierende Nebenhöhlen) hatte eine einstufige Behandlung ebenfalls dreimal so hohe Erfolgschancen. Der Endpunkt, dass ein einstufiges Vorgehen einem zweistufigen nicht unterlegen ist (noninferiority), wurde statistisch erreicht.

Das früher übliche zweizeitige Ausbauen des Fremdmaterials und später Einsetzen der neuen Prothese bei Protheseninfekt wurde durch ein einzeitiges Verfahren abgelöst, und diese doppelblinde Studie zeigt, dass die Erfolgschancen mit nur einem Eingriff ebenso gut sind wie mit dem zweizeitigen Vorgehen.

Hintergrund
Diese randomisierte, doppel-blinde, Placebo-kontrollierte Phase III Studie untersucht die Wirksamkeit des ersten oralen, einmal-täglich applizierten Tyrosinkinase-Januskinase (TYK2-JAK1) Inhibitors Brepocitinib (Brep) auf seine Wirksamkeit bei Erwachsenen mit Dermatomyositis, die jeweils nicht auf eine vorgängige Therapie angesprochen hatten. Die 1:1:1 Randomisierung ergab bei insgesamt 241 Patientinnen und Patienten mit entweder 30mg Brep/15mg Brep/Placebo nach 52-wöchiger Anwendung ein deutliches Ansprechen der 30mg Brep Gruppe gegenüber der Placebogruppe (gemessen als Gesamtverbesserungs-Score, u.a. Muskelkraftmessung, Hautveränderungen). Dieser Gesamtscore mit maximal 100 Punkten als Verbesserungsindex der Myositis lag in der 30mg Brep Gruppe mit 46.5 versus 31.2 bei Placebo am höchsten, wobei 15mg Brep nur einen gering verbesserten Score gegenüber Placebo zeigte. Eine Verbesserung trat bereits nach 4 Wochen ein. Sekundäre Endpunkte umfassten Aktivität der kutanen Manifestation, Glucocorticoid (GC)-Reduktion und körperliche Funktion. In der 30mg Brep Gruppe gelang ein GC Tapering auf 0mg innerhalb der 52 Studienwochen bei 42% gegenüber 23% in der Placebogruppe, auch eine GC-Reduktion auf < 2.5mg/d gelang entsprechend in über der Hälfte der 30mgBrep Patienten und bei 34% der Placebo-behandelten Patienten. Eine eventuelle Standardtherapie wurde fortgeführt. Weniger ausgeprägte Nebenwirkungen wie obere Atemweginfekte, Diarrhoe wurden in allen Gruppen beobachtet, wohingegen schwere Infekte mit 10% Häufigkeit in der 30mg Brep Gruppe versus 1% in der Placebogruppe beschrieben wurden. Thromboembolische Ereignisse und Malignitäten fanden sich ausschliesslich in der Placebogruppe, ein nicht-fataler cerebrovaskulärer «Event» wurde in der Brep30mg Gruppe gesehen. Bezüglich vorgängiger benigner oder maligner Neoplasien wurde nicht unterschieden und diese „Gruppe“ mit ca 14% angegeben.

Kommentar
Dieser sogenannte «first-in-class» TYK2-JAKi zur Anwendung bezüglich Dermatomyositis hat soeben im August die US-Zulassung durch die FDA erhalten. Eine Anwendung auch in Europa wird somit wahrscheinlich.
Bisherige Therapiestrategien bei Dermatomyositis sind leider begrenzt und umfassen meist eine hohe initiale und auch langfristige Gabe von Glucocorticoiden mit weiterem Muskelabbau und bekannten anderweitigen Folgen.
Das Nebenwirkungsprofil zeigt keine neuen Aspekte in der kurzfristigen Beobachtungszeit, unterstreicht die Risiken der Glucocorticoidgabe (höher in der Placebogruppe) und auch der Gesamtpopulation mit Risiken bezüglich Malignität. Somit könnte in Nutzen-Risiko-Abwägung pro Brepocitinib diskutiert werden, wenn auch der Langzeitverlauf weiterhin nicht ausser Acht gelassen werden kann.

Die retrospektive Zwei-Zentren-Kohortenstudie untersuchte bei 96 Patienten mit adult-onset Still’s disease (AOSD), ob eine biologische Erstlinientherapie gegenüber konventionellen nicht-biologischen Therapien Vorteile bietet. Verglichen wurden Methotrexat (MTX), Calcineurin-Inhibitoren (CNI), JAK-Inhibitoren und Biologika, überwiegend IL-1- bzw. IL-6-Inhibitoren. Zur Reduktion von Confounding erfolgte eine Propensity-Score-Gewichtung; zusätzlich wurde die Assoziation in einer unabhängigen chinesischen Kohorte mit 96 Patienten überprüft.
Eine biologische Erstlinientherapie war mit einer deutlich höheren Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden Remission nach 72 Wochen verbunden als eine nicht-biologische Therapie (OR ca. 9,0; 95%-KI 2,5–32,5). Gleichzeitig konnten Glukokortikoide häufiger früh abgesetzt werden. In der Validierungskohorte zeigte sich ebenfalls eine deutlich höhere Rate an anhaltender Remission unter Biologika (74,5 % vs. 26,0 %) sowie häufiger eine Steroidfreiheit nach 12 und 72 Wochen.
Im direkten Vergleich der Therapiegruppen schnitten Biologika insgesamt am günstigsten ab, insbesondere hinsichtlich Remission und Steroidreduktion. JAK-Inhibitoren zeigten ebenfalls Vorteile gegenüber MTX, während CNI weniger konsistente Effekte aufwiesen. Die Autoren interpretieren dies als Hinweis darauf, dass eine frühe gezielte Blockade von IL-1/IL-6 bei AOSD wirksamer sein könnte als die traditionelle Step-up-Strategie mit konventionellen Immunsuppressiva.

Fazit
Die Studie spricht für einen möglichen „top-down“-Ansatz mit Biologika bereits als Erstlinientherapie bei AOSD, mit höherer langfristiger Remissionsrate und geringerem Steroidbedarf. Aufgrund des retrospektiven Designs, der kleinen Fallzahl und möglicher Residualconfounder sind die Ergebnisse jedoch hypothesengenerierend und sollten durch prospektive multizentrische Studien bestätigt werden.

Ausnahmsweise bringen wir einen etwas älteren Artikel, welcher aber nichts von seiner Bedeutung verloren hat und heute mehr denn je wichtig ist. Am 18. Mai 2026 brachten wir ein Webinar zu diesem Thema, abrufbar unter:
https://rheuma-schweiz.ch/webinare/hypophosphatasia-rare-and-often-missed/

Auch in der neusten Ausgabe der Zeitschrift (Septemberausgabe) wird dieses Thema behandelt. Umso mehr erscheint es wichtig, Hauptmerkmale der Erkrankung zu kennen, um diese Diagnose nicht zu verpassen.

Der Artikel analysiert die hauptsächlichen Symptome/Befunde, welche auf das mögliche Vorliegen dieser Erkrankung hindeuten. Von insgesamt 9’522 Patienten einer rheumatologischen Poliklinik in Wien wurden 524 Patienten mit einer niedrigen alkalischen Phosphatase (AP, <40 U/L) identifiziert, davon wurden nach Ausschluss einer anderen Genese 73 weiter untersucht, 23 davon mittels genetischer Testung.

Als Resultat fanden sich Arthralgien, Frakturen und muskuloskelettale Schmerzen als führende Symptome bei Patienten mit einer ALPL-Mutation. Auch Chondrocalcinose und dentale Krankheiten fanden sich gehäuft. Der Beginn der Symptome lag bei Patienten mit ALPL-Mutation bei 35 Jahren, die Latenz bis zur Diagnosestellung betrug 14 Jahre.

Fazit
Die Hypophosphatasie ist kaum bekannt und wird deshalb auch sehr selten in der Differentialdiagnose von muskuloskelettalen Beschwerden berücksichtigt. Bei einer tiefen AP und muskuloskelettalen Schmerzen (besonders wenn der Grund unklar bleibt oder sich die Therapie resistent erweist), sollte unbedingt an die Hypophosphatasie gedacht werden, insbesondere bei Arthralgien und Frakturen. Bei möglicher Hypophosphatasie wird eine Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum empfohlen.

Eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa ist möglich bei Patienten mit einem Erkrankungsbeginn bereits im Kindes- oder Jugendalter. Sollte bei dieser Krankheit eine Osteoporosebehandlung nötig sein, ist mit dem Einsatz von Antiresorptiva Vorsicht geboten, da sich darunter vermehrt atypische Femurfrakturen entwickeln können.

CH/STQ-H/0040 09/2026