Studien

Die Phase-2b-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von ABBV-154 bei erwachsenen Patienten mit moderat bis stark aktiver rheumatoider Arthritis unter stabiler Methotrexat-Therapie und unzureichendem Ansprechen auf mindestens ein biologisches oder zielgerichtet synthetisches DMARD.

ABBV-154 ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bestehend aus Adalimumab (TNF-Blockade) gekoppelt an einen Glukokortikoid-Rezeptor-Modulator als «Payload». Das Konzept ist, die anti-TNF-Wirkung mit einer gezielteren, zellnahen Glukokortikoid-Modulation zu kombinieren, um eine starke antientzündliche Wirkung zu erreichen und gleichzeitig die systemische Steroidexposition im Vergleich zu klassischer Glukokortikoidgabe potenziell zu reduzieren.

Insgesamt wurden 473 Personen randomisiert und doppelblind über 12 Wochen behandelt (Placebo oder ABBV-154 in 4 verschiedenen Dosierungen und Intervallen). Der primäre Endpunkt war das Erreichen eines ACR50-Ansprechens in Woche 12.

ABBV-154 zeigte in allen Dosierungsarmen eine signifikant bessere Wirksamkeit als Placebo. In Woche 12 erreichten je nach Dosis 25,5–44,4% der Patienten unter ABBV-154 ein ACR50-Ansprechen, verglichen mit 6,3% unter Placebo. Das ACR20-Ansprechen lag bei der höchsten ABBV-154 Dosis von 340 mg alle 2 Wochen bei 74.4%.  Auch ACR20- und ACR70-Ansprechen sowie sekundäre Parameter der Krankheitsaktivität verbesserten sich insgesamt zugunsten von ABBV-154, darunter DAS28-CRP, CDAI und funktionelle Endpunkte wie HAQ-DI. Die Daten sprechen für eine klinisch relevante, dosisabhängige Wirksamkeit innerhalb des 12-Wochen-Beobachtungsfensters.

Die Sicherheit war über 12 Wochen insgesamt mit Placebo vergleichbar, wobei unter ABBV-154 etwas mehr unerwünschte Ereignisse beobachtet wurden. Schwere unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende Infektionen traten insgesamt selten auf; ein klares neues Sicherheitssignal ergab sich in der Studienzeit nicht.

Kommentar
Interessante Studie zum Versuch, einen TNF-alpha Hemmer (Adalimumab) mit einem Glukokortikoidrezeptor-Modulator zu kombinieren, um neben der TNF-Wirkung lokal einen Glukokortikoideffekt zu generieren. Diese neue Substanz zeigte eine vergleichbare Wirkung, bei gutem Sicherheitsprofil, wie bestehende Therapien mit biologischen oder zielgerichtet synthetischen DMARDs. Die klinische Entwicklung von ABBV-154 wurde in der Folge dieser Studie jedoch vorzeitig beendet, nicht primär wegen Sicherheitsproblemen, sondern weil der Hersteller die Differenzierung gegenüber bestehenden Therapien als nicht ausreichend erachtete.

879 Patienten (Alter 59 Jahre) mit Knieschmerzen, Arthrose und Meniskusrissen erhielten (1) Heimübung (3-monatiges Heimübungsprogramm), (2) Heimübung plus Textnachrichten zur Förderung der Einhaltung des Trainings, (3) Heimübung plus Textnachrichten plus Scheinphysiotherapie (Scheintherapie in der Klinik und Scheinultraschalltherapie) und (4) Heimübung plus Textnachrichten plus Standardphysiotherapie (überwachte Kräftigung, Funktions- und Dehnübungen sowie manuelle Therapie). Die Differenz in der 3-monatigen Veränderung des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score KOOS-Schmerz-Subscores war für keine Kombination signifikant und betrug zwischen (1) Heimtraining und (2) Heimtraining plus Textnachrichten -0.1 Punkte; zwischen (1) Heimtraining und (4) Heimtraining plus Textnachrichten plus Standard-Physiotherapie 2.5 Punkte; zwischen (2) Heimübungen plus Textnachrichten und (4) Heimübungen plus Textnachrichten plus Standard-Physiotherapie 2.5 Punkte (sowie zwischen (1) Heimtraining und (3) Heimtraining plus Textnachrichten plus Scheinphysiotherapie 3.1 Punkte; zwischen (2) Heimtraining plus Textnachrichten und (3) Heimtraining plus Textnachrichten plus Scheinphysiotherapie 3.2 Punkte). Unerwünschte Ereignisse waren nicht schwerwiegend und gleichmässig über die Gruppen verteilt.

Einmal mehr führte auch diese grossangelegte, methodisch einwandfreie Studie zu Physiotherapie und Heimübungen bei Gonarthrose mit Meniskusläsion, welche gemäss Therapierichtlinien an erster Stelle stehen, zu keinen signifikanten Ergebnissen. Aus Kostengründen müsste alleinigen Heimübungen der Vorrang gegeben werden.

Hintergrund dieser Multizenterstudie sind Daten zu einem schlechteren Outcome von KHK- Patienten ohne Rheumatoide Arthritis. Daher wurde hier der Zusammenhang der Prävalenz von CCP-Antikörpern mit KHK-Mortalität gesucht, zudem wurde die Rolle der systemischen Entzündungsreaktion bezüglich CCP-Antikörpern und Mortalität bei RA untersucht.

Hierzu wurden zum einen Patienten mit einer KHK aus zwei verschiedenen KHK-Kohorten beschrieben: 2189 Patienten/656 Kontrollindividuen in der LURIC Gruppe (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health) und 959 Patienten der CLARICOR Trial Group (Clarithromycin for patient with stable coronary heart disease).

Bezüglich RA wurden ebenfalls 2 Kohorten analysiert: (Early Arthritis Clinic [EAC] n = 764; Better Anti-rheumatic Farmaco-therapy [BARFOT] n = 794), wobei hier „multivariat“ (joint modelling) die Rolle des CrP auf die Assoziation von CCP-Antikörpern und kardiovaskuläre und Gesamtmortalität untersucht wurde.

In einer mittleren Follow-up Periode (bei den Nicht-RA Patienten) von 8.2 und 11.8 Jahren zeigte sich eine niedrige Prävalenz von CCP-Antikörpern (0.9% und 4.6%), wobei sich keine Assoziation zwischen CCP-Positivität und Gesamtmortalität fand. Bei RA Patienten war diese Assoziation jedoch nach Berücksichtigung des CrP nicht mehr signifikant – im Gegenteil fand sich hier eine erhöhte Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität bei erhöhten CrP Werten.

Kommentar
Somit schlussfolgern die Autoren, dass bei CCP-positiver RA eher eine serologische Entzündungsaktivität als das Vorliegen der spezifischen Antikörper das KHK-Outcome negativ beeinflussen.

Diese Studie beschreibt mutmasslich eine der grössten Kohorten von nicht-RA- und RA -Patienten mit entsprechenden Antikörpern und Entzündungsmarkern, diese wurden jedoch teilweise nur einmal jährlich gemessen, so dass die Aussagekraft begrenzt scheint. Dennoch lässt sich auch aufgrund des langen Verlaufes und der statistischen Analyse eine Mortalitätsanalyse treffen, die eine klinische Konsequenz hinsichtlich einer Reduktion der Entzündungsaktivität dieser Patienten haben darf.

RCT zur Evaluation der Sicherheit und Wirksamkeit von umbilikalen Stammzellen bei Kniearthrose im Vergleich zu Hyaluronsäure (HA) und Placebo.

55 Teilnehmer mit Kellgren-Stadium 1-3 wurden in die 3 Gruppen randomisiert und erhielten eine einmalige intraartikuläre Knieinjektion. Resultate widerspiegeln den Zustand nach 6 Monaten (VAS, WOMAC, KSS (Knee Society Clinical Rating System), EQ-5D (Lebensqualität) sowie MRI-Befunde.

Die Sicherheit war im Vergleich der 3 Gruppen ähnlich ohne schwere Nebenwirkungen. Im Wirksamkeitsvergleich der 3 Gruppen insgesamt fanden sich keine signifikanten Unterschiede; wenn nur Patienten mit Synovitis (MRI) bei Kniearthrose verglichen wurden, zeigte sich für die Stammzellen gegenüber HA und Placebo nach 6 Monaten eine deutliche Verbesserung von Schmerz (VAS), WOMAC und EQ-5D, insbesondere bei mittleren bis starken Schmerzen. Dabei fand sich eine klare Verbesserung der Synovitis im MRI.

Fazit
Mesenchymale Stammzellen aus der Nabelschnur vermögen offensichtlich (auch gestützt durch andere Studien), die entzündliche Komponente der Arthrose zu hemmen; der Unterschied zu HA und Placebo ist signifikant. Dadurch können Patienten mit arthrotischer Begleitsynovitis profitieren.

Nabelschnurzellen sind breit verfügbar im Gegensatz zu anderen Stammzell-Quellen. Der Ansatz ist vielversprechend, allerdings werden Studien von längerer Dauer und mit mehr Teilnehmern die Resultate erst ins richtige Licht stellen.