Pathophysiologie und Indikationen
Einleitung
Seit Februar 2015 ist der erste Interleukin-17A (IL-17A) Inhibitor Secukinumab in der Schweiz zur Behandlung der Psoriasis (PsO) und seit Oktober 2016 auch für die Behandlung der Psoriasisarthritis (PsA) und ankylosierende Spondylarthritis (AS) zugelassen und nimmt neben den TNF alpha Inhibitoren eine zunehmend wichtige Rolle in der Therapie dieser Erkrankungen ein.
Wirkungsmechanismus
Secukinumab ist ein voll-humaner monoklonaler Antikörper (IgG1/κ Isotyp) mit selektiver Bindung an Interleukin-17A, neutralisiert dieses und verhindert die Bindung an IL-17 Rezeptoren.
Die Interleukin-17 Superfamilie besteht aus 6 Interleukin-17 Subtypen (IL-17A –F) und 5 Interleukin 17 Rezeptoren (ILR17A – E). Neben IL-17F, das eine ähnliche, aber schwächere proinflammatorische Potenz wie IL-17A zu besitzen scheint, ist die Relevanz der weiteren Subgruppen noch unklar[1].
Interleukin-17A
Interleukin-17 spielt eine wichtige Rolle in der Abwehr von Pathogenen, sowohl im angeborenen als auch erworbenen Immunsystem, unter anderem gegen Pilzsporen und Bakterien[2]. Entgegen der früheren Annahme, dass IL-17 hauptsächlich von einer Subklasse der CD4+ T Helferzellen (sogenannten Th17 Zellen) produziert werde, kennt man nun weitere IL-17 produzierende Immunzellen wie CD8+ T Zellen, γδT Zellen, NK Zellen und ILC3s (type 3 innate lymphoid cells)[3]. Die Differenzierung und Expansion von Th17 Zellen ist abhängig von IL-23. Aufgrund der engen Verbindung dieser Zytokine wird von der IL-23-IL-17 Achse gesprochen.
In der Literatur ist die Relevanz von Interleukin-17 bei der Entstehung von chronischer Inflammation bei diversen Autoimmunerkrankungen beschrieben worden. In der Plaque Psoriasis (ehemalig Psoriasis vulgaris) spielt Interleukin-17 eine Schlüsselrolle in der chronisch-entzündlichen Hautpathologie[4].
Interleukin-17A in der Pathophysiologie der Spondyloarthritiden (SpA)
Die Pathogenese der SpA wird aus einem komplexen Zusammenspiel von genetischen Faktoren, Umweltfaktoren, mechanischem Stress und Mikrobiom vermutet. Dabei spielen Zytokine eine wichtige Rolle, nebst TNFa insbesondere die Aktivierung der IL-23-IL-17 Achse (Figure 1)[5].
Figure 1: Modell für die Pathophysiologie der SpA. Modifiziert nach: Siebert,S., et.al. , Spondyloarthritis: Pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR online course on Rheumatic Diseases, 2018 (2018)
Hinweise für die Rolle der IL-23-IL-17 Achse in der Pathogenese der SpA finden sich genetisch, im Tiermodell und klinisch. Einige ausgewählte Aspekte werden nachfolgend kurz skizziert.
Es wurde gezeigt, dass eine Fehlfaltung der HLA-B27 Region, der hauptsächliche genetische Risikofaktor für Spondyloarthritis, zur Bildung von Homodimeren führen kann, die über einen spezifischen Rezeptor erkannt werden. In HLA-B27 positiven Patienten mit AS finden sich diese Rezeptoren gehäuft auf T-Zellen, die dadurch aktiviert IL-17 produzieren.
Weiter wurden in Genom-Assoziationsstudien Polymorphismen des IL23-Rezeptors identifiziert, die mit PsO, AS und Morbus Crohn assoziiert sind[1].
Im Tiermodell entwickeln Mäuse im kollagen-induzierten Arthritis Mausmodell durch Überexpression von IL-23 und IL-17 SpA ähnliche Enthesitiden, Psoriasis-ähnliche Dermatosen und Gelenksankylosen[2].
In diversen klinischen Studien fanden sich bei Patienten mit AS oder PsA im peripheren Blut/Synovialgewebe oder Enthesen vermehrte IL-17 produzierende Zellen und erhöhte Interleukin-23/-17 Konzentrationen im Vergleich zu Gesunden[6].
Interleukin-17 Rezeptoren können von verschiedenen Zelltypen exprimiert werden, somit ergeben sich mannigfaltige Wirkungsweisen von IL-17 (Figure 2).
Figure 2: Unterschiedliche Zelltypen exprimieren IL17-Rezeptoren und können zur Freisetzung von SpA relevanten proinflammatorischen Mediatoren, Matrix-Metalloproteasen (MMP), Chemokinen und RANKL beitragen. Modifiziert nach: Beringer, A. and P. Miossec, Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019.
Für die SpA relevant sind unter anderem die Induktion von Chemokinen und proinflammatorischen Mediatoren zur Rekrutierung von Entzündungszellen in die Enthesen und das Synovium. Über eine Aktivierung von Fibroblasten und Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen wird die Gelenksdestruktionen gefördert[7].
Das für die SpA charakteristische Nebeneinander von Knochenerosionen und Knochenneubildungen wird ebenfalls im Rahmen der IL-23-IL17 Achse vermutet. Die Knochenerosionen werden über eine Aktivierung von RANKL (Rezeptor Aktivator von Nuklearfaktor κB Ligand) und einem resultierenden Missverhältnis zugunsten der Osteoklasten erklärt. Für die Knochenneubildungen wird ein Beitrag zu einem pro-inflammatorischen regenerierenden Milieu im Umfeld der Enthesen vermutet, das den anabolen Knochenstoffwechsel ähnlich wie bei Frakturen fördert[6].
Indikationen für Secukinumab
Aufgrund von gemeinsamen klinischen, immunologischen und genetischen Aspekten der Spondylarthritiden kann für die Vertreter dieser Krankheitsgruppe ein Ansprechen auf die Inhibition von IL-17 erwartet werden. Entsprechend umfassen die aktuell zugelassenen Indikationen für Secukinumab in der Schweiz die aktive Psoriasis Arthritis (PsA), die ungenügend auf eine Behandlung mit konventionellen Antirheumatika (DMARD) angesprochen hat, die schwere aktive ankylosierende Spondyloarthritis (AS), die ungenügend auf eine konventionelle Therapie (z.B. NSAR) angesprochen hat und die mittelschwere bis schwere Plaque Psoriasis (PsO).
Zu beachten ist, dass gewisse Manifestationen aus dem Spektrum der Spondyloarthritiden nicht oder weniger gut ansprechen. Dies gilt insbesondere für chronische entzündliche Darmerkrankungen. Bei Morbus Crohn hat sich eine anti-IL17 Therapie als ineffektiv erwiesen. Das Gleiche gilt für die posteriore oder Panuveitis. Allerdings wurde die bei SpA am häufigsten vorkommende anteriore Uveitis nicht untersucht[2].
Referenzen
- Taams, L.S., et al., IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(8): p. 453-466.
- McGonagle, D.G., et al., The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis, 2019. 78(9): p. 1167-1178.
- Sieper, J., D. Poddubnyy, and P. Miossec, The IL-23-IL-17 pathway as a therapeutic target in axial spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(12): p. 747-757.
- Greb, J.E., et al., Psoriasis. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16082.
- Stefan Siebert, G.F., Iain McInnes, Spondyloarthritis: Pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR online course on Rheumatic Diseases, 2018(2018): p. 1-47.
- Gravallese, E.M. and G. Schett, Effects of the IL-23-IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(11): p. 631-640.
- Beringer, A. and P. Miossec, Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(8): p. 491-501.
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