Studien

103 Patienten mit IVIG-resistentem Kawasaki-Syndrom (Fieber mindestens 36 Stunden nach Abschluss der ersten IVIG-Infusion) im Alter von 4 Wochen bis 17 Jahren wurden einer zweiten IVIG (2 g/kg über 8–12 h) oder intravenösem Infliximab (INF 10 mg/kg über 2 h ohne Prämedikation) zugeordnet. Der primäre Endpunkt, die Fieberfreiheit nach 24 Stunden, wurde von 40 (77%) von 52 Patienten in der INF-Gruppe und 25 (51%) von 49 Patienten in der zweiten IVIG-Infusionsgruppe erreicht (p=0.0076). Der mittlere Krankenhausaufenthalt betrug 3.2 Tage für INF und 4.5 Tage für IVIG (p<0.001). 44% INF und 67% IVIG hatten mindestens ein unerwünschtes Ereignis. Einen Abfall des Hämoglobins um 2 g/dL wurde bei 33% IVIG (drei mit Transfusion) und bei 7% INF (keine Transfusion) beobachtet (p=0.0028). Eine hämolytische Anämie fand sich bei 15% IVIG und bei keinem INF.

Als Ergänzung zu den hier vor 3 Jahren vorgestellten Richtlinien (/Weekly/2019/04.02.2019/Studien) legen diese Daten nahe, bei Kawasaki-Syndrom mit Therapieresistenz auf IVIG den TNF-Hemmer Infliximab einzusetzen, um den Entzündungsprozess rasch zu stoppen und die gefährlichen Koronaraneurysmen zu verhindern.

In dieser retrospektiven Kohortenstudie wurde das Risiko einer Herpes zoster Infektion (HZ) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Therapie mit unterschiedlichen DMARDs untersucht. Die Analyse aus der deutschen RABBIT Kohorte umfasste 13991 Patienten mit 62958 Patientenjahren Beobachtung.

559 Fälle von HZ bei 533 Patienten traten auf. Die sogenannte Exposure-Adjusted Event Rate (EAER = Anzahl HZ Fälle dividiert durch die Expositionszeit mit dem DMARD) pro 1000 Patientenjahre betrug 21.5 für tsDMARDs, 10.3 für anti-B-Zell, 9.3 für monoklonale anti-TNF, 8.8 für anti IL-6 Medikamente, 8.6 für anti-TNF Fusionsproteine, 8.4 für T-Zell Kostimulations-Modulatoren und 7.1 für csDMARDs. Auch in der Alter, Geschlecht und konkomittierenden Glukokortikoidtherapie angepassten Hazard Ratio zeigte sich das gleiche Bild.
61 HZ Fälle wurden als schwerwiegend beurteilt (entspricht 1/1000 Patientenjahre). Ein erhöhtes Risiko für einen schweren HZ zeigten tsDMARDs und anti-B-Zelltherapien.

Kommentar:
In dieser retrospektiven Kohortenstudie aus Deutschland bestätigt sich das erhöhte Herpes zoster Risiko bei Patienten unter einer Therapie mit tsDMARDs (Januskinase-Hemmern). Bei den Biologika ist die HZ Rate bei allen vergleichbar mit einer Inzidenz um die 10/1000 Patientenjahre. Am tiefsten ist die Rate bei csDMARDs mit 7.1/1000 Patientenjahren.

Aufgrund dieses erhöhten Risikos einer HZ Infektion sollten alle Personen unter einem DMARD, wenn möglich vor Beginn der Therapie, eine Zosterimpfung erhalten. Zostavax^®, ein Lebendimpfstoff, ist in der Schweiz zugelassen, jedoch gemäss Kompendium CH kontraindiziert bei immunsupprimierten Patienten. Allerdings zeigte eine aktuelle Studie (siehe Rheuma Weekly 27.12.2021), dass eine Impfung mit Zostavax® bei Patienten unter TNF-Blockern, z.T. in Kombination mit MTX, sicher ist! Shingrix^®, ein Totimpfstoff sollte gemäss Produzent in diesem Jahr in der Schweiz zugelassen werden.

Erhöhte Lipidwerte und Krebserkrankungen unter Tofacitinib waren der Anlass für eine Studie über größere kardiovaskuläre Ereignisse (MACE= CV death, nonfatal MI, nonfatal stroke) und Krebserkrankungen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, welche Tofacitinib im Vergleich zu einem Tumornekrosefaktor (TNF)-Hemmer erhielten. Das Studiendesign war eine randomisierte Nicht-Unterlegenheitsstudie (randomized, open-label, noninferiority, postauthorization, safety end-point trial) bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (trotz Methotrexat-Behandlung), welche 50 Jahre alt oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen. Die Patienten wurden randomisiert in einem Verhältnis von 1:1:1 (Tofacitinib in einer Dosis von 5 mg oder 10 mg zweimal täglich oder einen TNF-Hemmer). Die primären Endpunkte waren MACE und Krebserkrankungen, ausgenommen nicht-Melanom Hautkrebs. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 4,0 Jahren betrugen die Hazard Ratios 1,33 (95% Konfidenzintervall [KI], 0,91 bis 1,94) für MACE und 1,48 (95% CI, 1,04 bis 2,09) für Krebserkrankungen; die Nichtunterlegenheit von Tofacitinib wurde nicht nachgewiesen. In der kombinierten Tofacitinib-Gruppe verglichen mit der TNF-Hemmer-Gruppe waren die Risiken für MACE und Krebserkrankungen unter Tofacitinib höher und erfüllten nicht die Kriterien der Nichtunterlegenheit. Ebenso traten mehrere unerwünschte Ereignisse unter Tofacitinib häufiger auf.

Kommentar:
Zusätzlich zum Hauptresultat war die Häufigkeit der festgestellten opportunistischen Infektionen (einschließlich Herpes zoster und Tuberkulose) und von nicht-Melanom-Hautkrebs unter Tofacitinib höher als unter einem TNF-Hemmer. Die Wirksamkeit der Behandlung war in allen drei Gruppen ähnlich, mit Verbesserungen ab dem 2. Monat, welche bis zum Abschluss der Studie anhielt. Leider hat die Studie keine Placebo–Gruppe; das theoretische Szenario, dass beide Therapien kardioprotektiv sind und die TNF-Hemmer einfach ein bisschen mehr, kann nicht definitiv ausgeschlossen werden. Unklar bleibt, ob diese Resultate einen Klasseneffekt darstellen oder nicht.

Durch die breite Anwendung von LDL-Cholesterol-Senker und Therapien gegen traditionelle Risikofaktoren wie Hypertonie, Rauchen, Diabetes mellitus und Adipositas erfuhr die kardiovaskuläre Mortalität eine beträchtliche Reduktion. Trotzdem bleibt eine sehr grosse kardiovaskuläre Erkrankungslast weiter bestehen.

Die letzten Jahre zeigten, dass immunologische entzündliche Komponenten in der Entstehung und Progression der Atherosklerose eine namhafte Rolle spielen. Die vorliegende Review gibt eine Übersicht über die gegenwärtigen Überlegungen zur Pathogenese und den möglichen Therapieansätzen.

Die Atherosklerose beruht zu einem beträchtlichen Teil auf chronischer Entzündung mit Ausbildung von Plaques in den Gefässwänden. So gibt es eine enge Assoziation zwischen erhöhtem CRP, IL-6 und TNF im Plasma und anderseits ungünstigem Verlauf von kardiovaskulären Erkrankungen. Entsprechend diesen Überlegungen konnte in Studien gezeigt werden, dass sowohl Anti-IL-1β (Canakinumab) wie auch Colchizin als Entzündungshemmer das Risiko von kardiovaskulären Ereignissen bei Patienten mit Status nach Myokardinfarkt oder chronischer Koronarerkrankung reduzieren.
Analoge Hinweise ergaben erste Studien mit IL-6-Blockade. In heterogenen Studienpopulationen liess sich ein entsprechender Effekt unter verschiedenen Immunsuppressiva nicht finden. Um einen direkten Effekt zu evaluieren, benötigen wir klinische Trials, welche direkt die Atherosklerose als Ziel haben. Solche Studien sind unterwegs und beinhalten unter anderem folgende Substanzen: Hydroxychloroquin, Methotrexat, Sarilumab (IL-6-Rezeptor-Antikörper), Colchizin, Ziltivekimab (IL-6-Antikörper).

Künftige Möglichkeiten zur Entzündungsbekämpfung am Zielort (atherosklerotische Plaques) umfassen Therapien mit Nanopartikeln (Substanzen werden am Ort der Entzündung freigesetzt, um systemische Nebenwirkungen zu minimieren) oder etwa die Anwendung von RNA-basierten Therapeutika (Anwendungen aufgrund von Erkenntnissen von mRNA-Vakzinen).

Erkenntnisse in der Entstehung der Atherosklerose und künftige Behandlungsmöglichkeiten dürften hoch interessant sein für den Rheumatologen, bildet die Atherosklerose doch einen erheblichen Teil der Komorbidität von rheumatischen Erkrankungen.