Studien

Patienten mit autoimmunen entzündlichen rheumatischen Erkrankungen, die eine Rituximab (RTX)-Therapie erhalten, haben ein höheres Risiko für schlechte COVID-19-Ergebnisse und zeigen eine erheblich beeinträchtigte humorale Anti-SARS-CoV-2-Impfstoffantwort. Die komplexe Beziehung zwischen antigenspezifischen B- und T-Zellen und das Ausmaß der B-Zell-Repopulation, die für eine Anti-Impfstoff-Antwort erforderlich ist, sind jedoch noch weitgehend unbekannt.
Die Antikörperreaktionen auf SARS-CoV-2-Impfstoffe und die Induktion antigenspezifischer B- und CD4/CD8-T-Zelluntergruppen wurden bei 19 RTX Patienten (rheumatoide Arthritis (RA), ANCA-assoziierte Vaskulitis (AAV)), bei 12 RA-Patienten mit anderen Therapien sowie bei 30 gesunden Kontrollpersonen nach einer SARS-CoV-2-Impfung mit mRNA- oder vektorbasierten Impfstoffen untersucht.
Ein Minimum von 10 B-Zellen/μl (0,4 % der Lymphozyten) in der peripheren Zirkulation schien bei RTX-Patienten erforderlich zu sein, um nach einer SARS-CoV-2-Impfung eine Serokonversion zu Anti-S1-IgG zu erreichen. Eine funktionell relevante B-Zell-Depletion führte zu einer beeinträchtigten IFNγ-Sekretion durch Spike-spezifische CD4-T-Zellen. Im Gegensatz dazu waren die antigenspezifischen CD8-T-Zellen bei den Patienten reduziert, unabhängig von der IgG-Bildung.

Bei Patienten, die RTX erhalten, gilt ein Minimum von 10 B-Zellen/μl in der peripheren Zirkulation als Biomarker für eine hohe Wahrscheinlichkeit einer angemessenen zellulären und humoralen Reaktion nach der SARS-CoV-2-Impfung.

Kommentar:
Anti-B-Zell-Therapien wie Anti-CD20-Antikörper (Rituximab, Obinutuzumab und Ocrelizumab) werden mit einer schlechten humoralen SARS-CoV-2-Impfantwort in Verbindung gebracht. Von den 19 RTX Patienten wurde 14xBNT162b2, 1xmRNA-1273, 3x (1x ChAdOx1, 1x BNT162b2) und 1x ChAdOx1 geimpft. Die RTX-Kohorte zeigte eine Korrelation zwischen der IgG-Serokonversion, neutralisierenden Antikörpern und der absoluten B-Zellzahl. Ein Minimum von 10 B-Zellen/μl in der peripheren Zirkulation als Biomarker zeigte eine hohe Wahrscheinlichkeit einer angemessenen zellulären und humoralen Impfantwort. Mechanistisch gesehen unterstreichen die Daten die entscheidende Rolle der co-stimulatorischen B-Zellfunktionen für die ordnungsgemässe Induktion von CD4-Antworten, die die impfstoffspezifische B- und Plasmazelldifferenzierung fördern. Die klinische Konsequenz wäre die Definition einer minimalen B-Zellzahl (10 B-Zellen/ul) welche eine Optimierung der Impfprotokolle bei dieser gefährdeten Patientengruppe unterstützen könnte.

206 über 50-jährige Erwachsene mit symptomatischer und röntgenologisch bestätigter Kniearthrose (Knie-OA) erhielten entweder ein 8-wöchiges Trainings- und Schulungsprogramm (GLAD [Good Life with osteoArthrosis in Denmark];
12 x 1 h Training und 2 x 1.5 h Schulung in Gruppen) oder vier intraartikuläre Kochsalzinjektionen (5 mL unter Ultraschall) über 8 Wochen. Der primäre Endpunkt, die Veränderung in der Schmerzsubskala des Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Scores (KOOS, Bereich 0–100) in Woche 9, war mit einer Verbesserung um 10.0 für Bewegung und Schulung vs. 7.3 für Kochsalzlösungsinjektionen nicht signifikant unterschiedlich. Auch für die wichtigsten sekundären Endpunkte ergaben sich keine Unterschiede. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten nicht auf, und Nebenwirkungen waren in beiden Gruppen vergleichbar.

Das (physiotherapeutische) Behandlungskonzept GLAD zeigte keine Überlegenheit gegenüber einer uralten Therapie: Kochsalzinjektionen. Schade ist, dass keine Placebogruppe geführt wurde (die Autoren erachteten die Kochsalzinjektion als Placebo): die geringe Verbesserung der Schmerzsubskala in beiden Gruppen könnte dem Spontanverlauf bei aktivierter Gonarthrose entsprechen.

In dieser Studie aus dem Inselspital Bern wurde die humorale und zelluläre Immunogenität einer SARS-CoV-2 Impfung bei Patienten unter einer Therapie mit Rituximab (RTX) untersucht. Es wurden 96 Patienten unter RTX mit 29 immunkompetenten Kontrollpersonen verglichen. Die durchschnittliche Zeit der letzten RTX Gabe vor der Impfung betrug 1.07 Jahre, die durchschnittliche kumulative Dosis RTX 2.8 Gramm.
1.8 Monate nach der 2. SARS-CoV-2 Impfung, entweder mit dem Pfizer/BionTech oder dem Moderna Vakzin, hatten nur 47% der RTX Patienten anti-SARS-CoV-2 Spike IgG, verglichen mit 100% der Kontrollpersonen. Nur 20% der RTX Patienten hatten eine nachweisbare zelluläre Immunität (mittels Interferon-Gamma Release assay) verglichen mit 75% in der Kontrollgruppe.

Konklusion:
Diese Studie bestätigt frühere Beobachtungen, dass bei Patienten unter einer B-Zell depletierenden Therapie mit Rituximab sowohl die humorale wie auf zelluläre Immunität ungenügend ist. Zudem haben diese Patienten ein höheres Risiko für eine schwereren Verlauf einer SARS-CoV- 2 Infektion. Diese Patientengruppe braucht deshalb spezielle Aufmerksamkeit und Instruktion betreffend Schutzmassnahmen vor einer SARS-CoV 2 Infektion. Daneben sollten diese Patienten im Falle einer frischen SARS-CoV-2 Infektion die Möglichkeit einer Therapie mittels dem seit kurzem in der Schweiz zugelassenen Ronapreve® haben. Ronapreve® ist ein Antikörpergemisch (Casirivimab und Imdevimab) zur passiven Immunisierung und kann, wenn früh eingesetzt, bei Risikopersonen eine schweren Krankheitsverlauf verhindern.

Verschiedene Studien haben gezeigt, dass die Immunogenizität nach COVID-19-Vakzine bei Immunsupprimierten Lücken aufzeigen kann. Diese Studie untersuchte die Impfantwort bei Psoriasis-Patienten behandelt mit Methotrexat, TNF-Blockern, Blockern gegen IL-17, IL-23 nach einer und zwei Dosen BNT162b2 (Pfizer-Biontech) sowohl bezüglich seriologischer Antwort wie auch in Bezug auf die T-Zell-Antwort.

Longitudinale Kohortenstudie, Patienten mit Psoriasis unter Immunsuppression mit oben genannten Medikamenten im Vergleich mit gesunden Kontrollen ohne Psoriasis. Bestimmung der serologischen wie auch T-Zell-Antwort am Tag 28 nach der ersten Vakzine-Dosis sowie am Tag 14 nach der zweiten Dosis.

28 Tage nach der ersten Dosis zeigte eine vorgängige Studie derselben Autoren eine gestörte humorale Immunität unter Methotrexat, jedoch nicht unter den Biologics. 14 Tage nach der zweiten Dosis zeigte sich nun in dieser Studie eine Serokonversion (humorale Immunität, gemessen anhand spikespezifischer IgG) sowohl bei allen Patienten mit Immunsuppressiva wie auch gesunden Kontrollen. Dieses gute Resultat zeigte sich für neutralisierende Antikörper-Titer sowohl für die Varianten Alpha wie aber auch Delta. Im Gegensatz dazu war die T-Zell-Antwort unterschiedlich: Während alle gesunden Kontrollen nachweisbare T-Zell-Antworten nach der zweiten Dosis zeigten, blieb ein beträchtlicher Teil der immunsupprimierten Patienten ohne T-Zell-Antwort (gemessen an Interpheron γ, IL-2 oder IL-21. Diese fehlende Antwort betraf 38% unter Methotrexat sowie 15% bis 40% unter Biologics.

Fazit:
Nach Impfung mit BNT162b2 zeigte sich sowohl bei Immunsupprimierten wie auch Gesunden in 100% eine gute funktionelle humorale Immunität. Hingegen blieb ein Teil der Patienten unter Immunsuppression eine nachweisbare T-Zell-Antwort schuldig.

Unklar bleibt, wie lange die Antikörperantworten bei nicht nachweisbarer T-Zell-Antwort eine COVID-19-Erkrankung mindern und zu welchem Ausmass. Die Frage stellt sich hier, ob eine Booster-Impfung diesen Mangel an T-Zell-Antwort beheben könnte sowie falls ja, welcher Zeitpunkt der Booster-Impfung optimal wäre. Dazu sind weitere Studien notwendig.