Studien

Die Prävalenz einer Cannabiskonsumstörung (CUD) bei Patienten mit chronischen Schmerzen gemäss der DSM-5-Kriterien wurde anhand eines anonymen Fragebogens bei 187 konsekutiven Patienten ermittelt, die im Jahr 2021 drei deutsche Schmerzzentren aufsuchten. Die Fragebögen wurden wie folgt ausgewertet: (1) Einbeziehung aller Kriterien, (2) Streichung von Items, die sich auf Toleranz und Entzug beziehen, und (3) Streichung positiver Items, wenn sie mit dem Wunsch nach Schmerzlinderung verbunden sind. Der Missbrauch wurde anhand von Selbstauskünften (Konsum illegaler Drogen sowie Abzweigung und illegaler Erwerb von Cannabis) und Urintests auf illegale Drogen dokumentiert. Die Ärzte protokollierten jede Beobachtung von Missbrauch: Eine CUD lag (1) bei 30% vor, (2) bei 14%, wenn Toleranz- und Entzugselemente entfernt wurden, und (3) bei 2%, wenn positive Verhaltenselemente entfernt wurden. Bei 11% wurde mindestens ein Anzeichen für Missbrauch festgestellt. Urintests waren bei 5% der Probanden positiv auf nicht verschriebene Drogen (Amphetamine und Beruhigungsmittel). Die Ärzte stellten bei nur 1 Patienten Missbrauch fest. Somit wurde die Prävalenz von CUD bei Patienten, denen Cannabis gegen chronische Schmerzen verschrieben wurde, durch die DSM-5-Kriterien überschätzt und von den Ärzten unterschätzt.

Diese Daten ergänzen frühere Cannabis-Beiträge im Weekly. Die ärztliche Unterschätzung einer Cannabiskonsumstörung erkläre ich mir weniger durch diagnostische Nachlässigkeit oder Fehleinschätzung als durch eine empathische Therapeutenhaltung (mit Kulanz) gegenüber Schmerzpatienten; dabei bleibt die Frage offen, ob diese Haltung langfristig dem Wohl des Patienten dient.

In dieser Metaanalyse wurde der Effekt einer Behandlung mit Teriparatid bei Patienten mit atypischer Femurfraktur untersucht. Es wurden 6 Studien für diese Analyse ausgewertet mit 214 atypischen Femurfrakturen, welche unter einer Bisphosphonattherapie aufgetreten waren (Therapiedauer der Bisphosphonate zwischen 2.8 und 10 Jahren). Von den 214 atypischen Femurfrakturen wurden 93 mit Teriparatid nach Auftreten der Fraktur behandelt und 121 ohne spezifische Medikation.

Patienten mit atypischer Femurfraktur, welche mit Teriparatid behandelt wurden, zeigten eine deutlich schnellere Frakturheilung, hatten seltener eine verzögerte oder gar Nichtheilung (Pseudarthrose) der Fraktur.

Kommentar
Diese Metaanalyse bestätigt die Hypothese, dass eine knochenanabole Therapie mit Teriparatid die Frakturheilung beschleunigt und die Nichtheilungsrate vermindert bei Patienten mit Bisphsophonat bedingter atypischer Femurfraktur.

Ich persönlich habe gute Erfahrungen bei 3 Patienten mit atypischer Femurfraktur unter einer Bisphosphonatherapie und einer Therapie mit Teriparatid gemacht.

Auch bei der medikamentös induzierten Kieferosteonekrose scheint dieser Therapieansatz erfolgversprechend (siehe auch Dos Santos F et al., Osteoporos Int 2021;32:2449ff oder Ie-Wen S et al., J Clin Oncol 2020;38:2971ff)

Die Synovitis der rheumatoiden Arthritis (RA) wird von Monozyten/Makrophagen dominiert, deren Entzündungsmuster einer mikrobiellen Stimulation ähneln. Auf der Suche nach Auslösern wurden in dieser Open-Label-Studie bei 20 RA-Patienten das Darmmikrobiom durch Darmreinigung und 7-tägiges Fasten (≤250 kcal/Tag) reduziert; anschliessend erfolgte ein Immunmonitoring und eine Mikrobiom-Sequenzierung. Patienten mit metabolischem Syndrom (MetS) (n = 10) dienten als nicht-entzündliche Kontrollgruppe.

Die Werte der Krankheitsaktivität (DAS28/SDAI) gingen innerhalb weniger Tage zurück und verbesserten sich bei 19 von 20 RA-Patienten nach dem Fasten-Ende (Median ∆DAS28 = -1,23; ∆SDAI = -43 %) oder erreichten sogar eine Remission (DAS28 < 2,6/n = 6; SDAI < 3,3/n = 3). Ein zytometrisches Profiling mit 46 verschiedenen Oberflächenmarkern zeigte als ausgeprägtestes Phänomen bei RA einen anfänglich erhöhten Monozytenumsatz, der sich innerhalb weniger Tage nach Mikrobiota-Reduktion und Fasten verbesserte. Die Serumspiegel von IL-6 und Zonulin, einem Indikator für die Störung der Schleimhautbarriere, gingen deutlich zurück. Die endogenen Cortisolspiegel stiegen während des Fastens an, reichten aber nicht aus, um die deutliche Verbesserung zu erklären. Die Sequenzierung der Darmmikrobiota deutete darauf hin, dass das Fasten die potenziell arthritogenen Bakterien reduzierte und die mikrobielle Zusammensetzung in Richtung von Spezies mit breiteren metabolischen Fähigkeiten veränderte. Bei RA wurden mehr eukaryotische, vorwiegend pilzartige Besiedler beobachtet, was auf eine mögliche Beteiligung hinweist. Diese Studie zeigt einen möglichen direkten Zusammenhang zwischen der Darmmikrobiota und RA-spezifischer Entzündung, der ätiologisch relevant sein könnte und gezielte Ernährungsmaßnahmen gegen Darmdysbiose als kausalen therapeutischen Ansatz unterstützen würde.

Kommentar
Bei der Untersuchung des Mikrobioms war die Gruppengröße eindeutig zu klein. Nur die Verschiebung nach dem Fasten zu Spezies mit erhöhter Stoffwechselleistung, die bei RA und MetS auftrat, war hochsignifikant. Dieser Vorgang scheint einen allgemeinen Mechanismus zu widerspiegeln, der auch bei anderen Krankheiten hilfreich sein könnte.

Die in der Regel sterile Entzündung in RA-Gelenken ist mit einer Monozyten-Transkriptionsprägung vergleichbar, welche eine mikrobielle Stimulation vermuten lässt (mikrobielle Produkte über eine gestörte Schleimhautbarriere oder nachahmende Antigene könnten einen relevanten Auslöser darstellen). Andere immunologische Merkmale wie RF und ACPA, wurden durch Fasten nicht beeinflusst.

Das Fasten könnte ein Fenster für eine nachfolgende Ernährungsinterventionen öffnen, um

diesen Selektionsprozess zu unterstützen und dadurch fakultativ pathogene Keime zu reduzieren oder sogar zu verdrängen. Zur Unterstützung der Ausbreitung günstiger Mikroben nach dem Fasten kämen Ernährungsprotokolle, Probiotika oder Nahrungsergänzungsmittel wie Polyphenole mit nachgewiesenem positivem Einfluss auf die RA in Frage. Dies müsste in geeigneten Folgestudien geprüft werden.

Avacopan ist ein selektiver C5aR-Antagonist, welcher bei reduzierter Glukokortikoidgabe eine Remission bei Patienten mit ANCA assoziierter Vaskulitis (GPA) und MPA) erreichen und auch erhalten kann (Jayne D, N Engl JMed 2021;384(7):599.).

Vorliegend ist eine Post-hoc-Analyse der ADVOCATE-Studie zur Erfassung der Nierenfunktionsveränderung bei Patienten mit einer eGFR <20ml/min/1.73m² zu Beginn der 52 Wochen dauernden Studie. Verglichen wurden die Patienten unter Avacopan (27) mit jenen unter Prednison (23). Bei Woche 52 zeigte sich eine Verbesserung der GFR unter Avacopan von 16,1 ml/min/1.73m² versus 7,7 in der Prednisongruppe. Der mittlere Albumin-Kreatinin-Quotient verbesserte sich rascher unter Avacopan im Vergleich zu Prednison (nach 4 Wochen Reduktion von 16% versus Anstieg auf 66% in der Prednisongruppe), wobei nach 52 Wochen beide Behandlungen zu einer Abnahme des Quotienten von 62% führten. Die Glukokortikoid-Gesamtdosis war deutlich geringer in der Avacopangruppe (580 mg versus 3’040 mg). Die Zahl unerwünschter schwerer Nebenwirkungen inklusive Infekte war tiefer in der Avacopan- als in der Prednisongruppe.

Fazit
Die Gesamtstudie (ADVOCATE) zeigte eine Überlegenheit von Avacopan gegenüber Prednison über 52 Wochen, indem sich die Nierenfunktion unter Avacopan stärker verbesserte. Die jetzige Post-hoc-Studie zeigt dies ebenfalls für stark eingeschränkte Nierenfunktion im Ausgangswert. Die weiteren Vorteile sind eine geringere Glukokortikoideinnahme sowie auch eine geringere Anzahl schwerer Nebenwirkungen inklusive Infekte. Zudem zeigte sich eine Verbesserung der Nierenfunktion unter Avacopan im Gegensatz zu Prednison auch in der zweiten Studienhälfte, d. h. von der 26. zur 52. Woche.

Insgesamt scheint Avacopan das Potential zu haben, einer Nierendialyse vorzubeugen bzw. den Einsatz dieser Therapie zu verzögern.