Neue EULAR-Empfehlungen zu ANCA-assoziierter Vaskulitis

4. September 2023

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Vidéo des temps forts du symposium Pfizer SSR

8 septembre 2022

Les intervenant·e·s, le Prof. Thomas Hügle, le Dr Elena Nikiphorou, le Dr
Michael Andor et Christine Pfrimmer ont discuté des recommandations EULAR
2021 concernant les stratégies d’autogestion pour les patient·e·s et l’utilisation
de solutions de santé numériques en rhumatologie – comme par exemple les
applications pour patient·e·s Sidekick, mySCQM ou RheumaBuddy – dans
le cadre du symposium «The role of digital healthcare solutions in selfmanagement
strategies for patients with RA#».1

Tous les points forts ont été résumés pour vous dans une vidéo.

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Durée de la vidéo: 14:30 minutes

 #This event is a promotional symposium funded and initiated by Pfizer.

Références:

  1. Nikiphorou E, Santos EJF, Marques A, et al 2021 EULAR recommendations for the implementation of selfmanagement strategies in patients with inflammatory arthritis. Annals of the Rheumatic Diseases 2021;80:1278-1285.

Référence disponibles sur demande.

Avec l’aimable soutien de:

PP-UNP-CHE-0387 OKT 2022

Krankheitsmodifikation beim systemischen Lupus erythematodes (SLE)

19. September 2022

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Video-Dauer: 6:07 Minuten

Randomised controlled trials versus real-world evidence

Aufgrund der neutralen und informativen Darstellung des Themas stellt Rheuma Schweiz dieses Video zur Verfügung.

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Video-Dauer: 7:45 Minuten

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Special Focus on Secukinumab (Teil 2)

Secukinumab im klinischen Alltag

Nachfolgend möchten wir einige Aspekte unter Einbezug der neuen Studiendaten 2019/2020 zum Stellenwert, Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab im klinischen Alltag beleuchten.

Dosierung

Nach einer Aufdosierung in den Wochen 0, 1, 2, 3 und 4 folgt eine 4 wöchentliche Erhaltungsdosis, jeweils mit 150mg Secukinumab s.c. für die rheumatologischen Indikationen Psoriasis Arthritis (PsA) und axiale Spondylarthritis (AS).

Die Dosis kann bei PsA Patienten, abhängig vom klinischen Ansprechen, auf 300mg erhöht werden. Bei PsA mit vorgängig ungenügendem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren wird bereits initial eine Dosierung von 300mg s.c. für die Aufdosierung und die Erhaltung empfohlen. Auch für die Indikation Plaque Psoriasis (PsO) wird eine Dosierung von 300mg s.c. empfohlen.

Vor Beginn einer Behandlung sollten gemäss den Leitlinien der Schweizerischen Gesellschaft der Rheumatologie Screeninguntersuchungen für eine latente Tuberkulose (IGRA oder Mantoux Test), Hepatitis B/C und HIV Serologie erfolgen, zudem wird ein Differentialblutbild empfohlen[1].

Wirksamkeit: Neues zu Secukinumab bei PsA

Die Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis (GRAPPA) hat für ihre Behandlungsempfehlungen 6 Domänen von klinischen Manifestationen der Psoriasisarthritis definiert[2].

  1. Periphere Arthritis
  2. Axiale Beteiligung
  3. Enthesitis
  4. Daktylitis
  5. Hautpsoriasis
  6. Nagelbefall

Unter einer Therapie mit Secukinumab können alle diese klinischen Manifestationen günstig beeinflusst werden, wie in den Phase III Studien FUTURE1 (nachfolgend diskutiert) und FUTURE2 gezeigt werden konnte. Periphere Arthritis

Im Herbst 2019 wurden Resultate der FUTURE 1 – Folgestudie über 5 Jahre publiziert. Über die Hälfte der Probanden erreichten unter Secukinumab 150mg s.c. eine 50% Verbesserung ihrer Symptome gemäss den ACR-Responderkriterien (ACR 20/50/70 unter 150mg s.c. wurde von 67.9%/52.7%/37.4% nach 5 Jahren erreicht)[3].

Im DAS28-CRP zeigt sich eine anhaltende und zunehmende Verbesserung im Vergleich zu den 2 Jahres-Resultaten unter fortgeführter Secukinumab Therapie. Dies betrifft sowohl den Prozentsatz von Patienten, die eine Low-disease activity (75.3% vs 60.1%) als auch eine Remission (60.8% vs. 47.4%) erreichten. Enthesitis/Daktylitis/Haut

In der selben Studie zeigten 78.8% der Probanden nach 5 Jahren eine Resolution von Enthesitiden sowie 93.9% von Daktylitiden.
Für die Hautpsoriasis erreichten 80.6% der Probanden einen Psoriasis Area Severity Index (PASI) 75 und 67% der Probanden sogar eine Verbesserung um 90%. Axiale Psoriasisarthritis

In der aktuellen MAXIMISE Studie, die erstmals das Ansprechen von Secukinumab auf den axialen Befall einer Psoriasisarthritis untersuchte, wurde unter 150mg s.c. und 300mg s.c. Secukinumab eine ASAS 20 von 66./63.1% und ein BASDAI 50 Ansprechen von 32.5/37.4% nach 12 Wochen erreicht.
In der selben Studie werden dieses Jahr noch MRI-Daten zur radiographischen Progression erwartet[4]. Nagel-Psoriasis

In der Rheuma-Schweiz Ausgabe 04/19 wurde durch PD Dr. Dr. Hueber bereits die placebo-kontrollierte, doppelblinde TRANSFIGURE Studie zum Effekt von Secukinumab auf die Nagelpsoriasis vorgestellt. Neuere Daten zur Nagelpsoriasis liegen nicht vor.
Es konnte dort eine Verbesserung des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) von -73.3% (300mg Secukinumab) und – 63.6% (150mg Secukinumab) über 2.5 Jahre gezeigt werden. Weiteres

Patienten scheinen bei ungenügendem Ansprechen von einer Erhöhung von 150mg auf 300mg s.c. zu profitieren und Secukinumab ist auch bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf TNFalpha Inhibitoren effektiv, zeigt jedoch bei TNF-naiven Patienten ein besseres Ansprechen.
Ob die Behandlung mit Methotrexat weitergeführt wurde oder nicht machte in Subgruppen Analysen bei PsA und AS keinen Unterschied für den Behandlungserfolg[3, 5].

Wirksamkeit: Neues zu Secukinumab bei AS

In den Phase III Studien Measure 1 und 2 konnte mit einer Erhaltungsdosis von 4-wöchentlicher Gabe Secukinumab 150mg s.c. eine Verbesserung der ASAS 20, BASDAI und subjektiven Lebensqualität versus Placebo in Patienten mit AS gezeigt werden[5].

Die ASAS/EULAR empfiehlt als derzeitige Praxis mit einem TNFi zu beginnen, da 2016 die Datenlage für die IL-17 Inhibierung wesentlich kleiner war als für TNFi. Für die axiale Spondylarthritis empfiehlt sowohl die ASAS/EULAR als auch die Amercian Colleage of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network neu aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus nach Versagen des ersten TNF alpha Inhibitors den Wechsel auf einen IL-17A Inhibitor (Secukinumab (Cosentyx®) oder Ixekizumab (Taltz®).[6, 7]

Zur Wahl der Erstlinientherapie nach Versagen von >2 NSAR liegen noch keine Ergebnisse prospektiver Vergleichsstudien von Secukinumab zu anderen Biologika vor. Die SURPASS Studie ist jedoch die erste Head-to-Head Studie (Phase IIIb), die die Wirkung von Secukinumab und Adalinumab in Hinblick auf die radiographische Progression untersucht.[8]

Unerwünschte Wirkungen von Secukinumab

Infekte

Wie bei den meisten Biologikatherapien zeigt sich als häufigste Nebenwirkung eine Zunahme von Infekten, bei Secukinumab insbesondere der oberen Luftwege und Nasen-Rachenraum[9].

Bezüglich Candida Infektionen ist eine Häufung bei genetischen Erkrankungen mit Affektion des IL-17/Th17 Signalweges bekannt. Unter Secukinumab treten selten mukokutane Candidosen auf, exemplarisch betrug die Inzidenz für Candidosen in der 5-Jahres Studie FUTURE1 nur 0.9 EAIR (exposure-adjusted incidence rate)/100 Patienten Jahre[3].
Diese waren medikamentös behandelbar und führten nicht zu einer erhöhten Therapieabbruchrate. Candida Infektionen traten in Studien meist zu Beginn der Secukinumab Therapie auf und nahmen mit zunehmender Therapiedauer in der Inzidenz ab[10].

Entzündliche Darmerkrankungen

Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung (ED) können aufgrund gemeinsamer pathogenetischer Hintergründe Manifestationen einer Spondyloarthritis entwickeln. Umgekehrt ist das Erkrankungsrisiko für eine ED bis zu viermal erhöht bei Patienten mit einer Hautpsoriasis, Psoriasisarthritis und axialen Spondyloarthritis im Vergleich zur Normalbevölkerung.

Eine Studie zu Secukinumab bei Morbus Crohn musste wegen Ineffektivität frühzeitig beendet werden[11], im Gegensatz zu IL-23 Inhibitoren scheint IL-17A in der Pathophysiologie der ED eine nicht eindeutig pro-inflammatorische Rolle einzunehmen.

Im Tiermodell und ersten klinischen Studien zeigte sich ein heterogenes Bild von teils gehäuftem Neuauftreten und/oder Verschlechterung einer bereits bestehenden entzündlichen Darmerkrankung (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder mikroskopische Colitis) unter Secukinumab Therapie[12]. In der retrospektiven Übersichtsarbeit von Schreiber et al. von 21 klinischen Studien konnte insgesamt jedoch keine erhöhte Inzidenzrate von entzündlichen Darmerkrankungen unter Therapie mit Secukinumab festgestellt werden[13].

Entgegen der nicht erhöhten Inzidenzrate gilt zu berücksichtigen, dass aufgrund von Ausschlusskriterien (keine bekannte ED oder keine weitere aktive entzündliche Erkrankung) wenige Patienten mit bekannten entzündlichen Darmerkrankungen in den FUTURE 1–5 / MEASURE 1–4 Studien eingeschlossen wurden.
Entsprechend muss im klinischen Alltag bei Patienten mit einer PsA/axSpa oder PsO und begleitendem Morbus Crohn/Colitis Ulcerosa unter Secukinumab Therapie auf mögliche Exacerbationen der Darmerkrankungen geachtet werden.

Secukinumab in der Schwangerschaft

In einzelnen Fallberichten /Tierstudien zeigte sich kein teratogener Effekt. Aktuell existieren allerdings noch keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Sicherheit einer Anwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit von Secukinumab, auch der medikamentöse Transfer in die Muttermilch ist nicht untersucht. Bis sich weitere Daten ergeben, sollte Secukinumab vor einer Schwangerschaft abgesetzt werden[14].

Secukinumab und Auto-Antikörper

In den Studien FUTURE 1–3 (PsA) und MEASURE 1-4 (AS) konnten bei insgesamt 5 (0.35%) und 8 Probanden (0.7%) anti-Drug-Antikörper nachgewiesen werden. Diese zeigten keine neutralisierende Wirkung auf Secukinumab und führten im Beobachtungszeitraum von 52 Wochen zu keinem sekundären Wirkungsverlust[15].

Stellenwert von Secukinumab in der Behandlung von PsA/AS

Für die Psoriasis Arthritis werden von EULAR in den aktuellen Behandlungsempfehlungen TNFalpha Inhibitoren und IL17-Inhibitoren als gleichwertige First-Line Biologika nach Versagen konventioneller DMARDS, resp. NSAR genannt[16].
Zur Entscheidungshilfe konnte in einer ersten Vergleichsstudie (EXCEED) zur first-line Therapie bei Psoriasisarthritis keine signifikante Überlegenheit von Secukinumab (67%) versus Adalimumab (62%) im Erreichen der ACR20 nach 52 Wochen gezeigt werden[17].

Bei moderater bis schwerer Hautpsoriasis gilt zu berücksichtigen, dass IL17-A Inhibitoren (Secukinumab/Ixekizumab/Brodalumab) und IL-23 Inhibitoren (Guselkumab/Risankizumab) gegenüber TNFalpha Inhibitoren (Adalimumab, Certolizumab, Infliximab, Etanercept) und Apremilast im Ansprechen auf den Psoriasis area severity index (PASI) überlegen sind[18].

Für die AS werden aufgrund der grösseren klinischen Erfahrung und besseren Datenlage weiterhin noch TNFalpha Inhibitoren als Erst-Biologika empfohlen [7].
Resultate der Vergleichsstudie SURPASS von Adalimumab und Secukinumab zur Biologika-Ersttherapie bei AS werden im 2022 erwartet.

Weitere direkte Vergleichsstudien liegen nicht vor, so dass aktuell individuell gemäss Wirkungsprofil/Komorbiditäten und Klinik des Patienten zwischen Secukinumab oder einem TNFalpha Inhibitor in der Wahl der Biologikatherapie nach Versagen eines csDMARDS (PsA) respektive dem ersten TNFalpha Inhibitor (AS) entschieden werden sollte.

Zusammenfassung

  • PsA: Secukinumab wird in den neuen EULAR Empfehlungen gleichwertig zu TNFalpha Inhibitoren als Firstline Biologikatherapie nach Versagen von konventionellen DMARDs bei Psoriasis Arthritis empfohlen.
  • IL-17 und IL-23 Inhibitoren zeigen bessere Ansprechraten der Hautpsoriasis im Vergleich zu TNFalpha Inhibitoren und Apremilast.
  • AS: Die American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America empfiehlt nach Versagen des ersten TNFalpha Inhibitors den Wechsel auf Secukinumab aufgrund des unterschiedlichen Wirkungsmechanismus.

Referenzen

  1. Rheumatologie, S.G., Empfehlung Basistherapie Secukinumab. https://www.rheuma-net.ch/de/fachinformationen/behandlungsempfehlungen, 2020
  2. Coates, L.C., et al., Group for Research and Assessment of Psoriasis and Psoriatic Arthritis 2015 Treatment Recommendations for Psoriatic Arthritis. Arthritis Rheumatol, 2016. 68(5): p. 1060-71.
  3. Mease, P.J., et al., Secukinumab Provides Sustained Improvements in the Signs and Symptoms of Psoriatic Arthritis: Final 5-year Results from the Phase 3 FUTURE 1 Study. ACR Open Rheumatol, 2020. 2(1): p. 18-25.
  4. Baraliakos X, C.L., Gossec L, et al OP0235 Secukinumab improves axial manifestations in patients with psoriatic arthritis and inadequate response to NSAIDS: primary analysis of the maximise trial. Annals of the Rheumatic Diseases 2019. 78: p. 195-196.
  5. Blair, H.A., Secukinumab: A Review in Ankylosing Spondylitis. Drugs, 2019. 79(4): p. 433-443.
  6. Ward, M.M., et al., 2019 Update of the American College of Rheumatology/Spondylitis Association of America/Spondyloarthritis Research and Treatment Network Recommendations for the Treatment of Ankylosing Spondylitis and Nonradiographic Axial Spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol, 2019. 71(10): p. 1599-1613.
  7. van der Heijde, D., et al., 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis, 2017. 76(6): p. 978-991.
  8. Baraliakos X, C.L. et al Comparison of the Effects of Secukinumab and Adalimumab Biosimilar on Radiographic Progression in Patients with Ankylosing Spondylitis:Design of a Randomized, Phase IIIb Study (SURPASS). Clinical Drug Investigation 2020. 40:p. 269–278
  9. Agency, E.M., Cosentyx (Secukinumab) – Übersicht über Cosentyx und warum es in der EU zugelassen ist https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/cosentyx-epar-medicine-overview_de.pdf, 2020.
  10. Reich, K., et al., Long-term efficacy and safety of secukinumab in the treatment of the multiple manifestations of psoriatic disease. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2020. 34(6): p. 1161-1173.
  11. Hueber, W., et al., Secukinumab, a human anti-IL-17A monoclonal antibody, for moderate to severe Crohn’s disease: unexpected results of a randomised, double-blind placebo-controlled trial. Gut, 2012. 61(12): p. 1693-700.
  12. McGonagle, D.G., et al., The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis, 2019. 78(9): p. 1167-1178.
  13. Schreiber, S., et al., Incidence rates of inflammatory bowel disease in patients with psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis treated with secukinumab: a retrospective analysis of pooled data from 21 clinical trials. Ann Rheum Dis, 2019. 78(4): p. 473-479.
  14. Gallo, L., et al., Secukinumab during pregnancy: a case report and review of literature. J Dermatolog Treat, 2020: p. 1-2.
  15. Deodhar, A., et al., Secukinumab Immunogenicity over 52 Weeks in Patients with Psoriatic Arthritis and Ankylosing Spondylitis. J Rheumatol, 2020. 47(4): p. 539-547.
  16. Gossec, L., et al., EULAR recommendations for the management of psoriatic arthritis with pharmacological therapies: 2019 update. Ann Rheum Dis, 2020. 79(6): p. 700-712.
  17. McInnes, I.B., et al., Secukinumab versus adalimumab for treatment of active psoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. The Lancet, 2020. 395(10235): p. 1496-1505.
  18. Sawyer, L.M., et al., Assessing the relative efficacy of interleukin-17 and interleukin-23 targeted treatments for moderate-to-severe plaque psoriasis: A systematic review and network meta-analysis of PASI response. PLoS One, 2019. 14(8): p. 1-31.

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Special Focus on Secukinumab (Teil 1)

Pathophysiologie und Indikationen

Einleitung

Seit Februar 2015 ist der erste Interleukin-17A (IL-17A) Inhibitor Secukinumab in der Schweiz zur Behandlung der Psoriasis (PsO) und seit Oktober 2016 auch für die Behandlung der Psoriasisarthritis (PsA) und ankylosierende Spondylarthritis (AS) zugelassen und nimmt neben den TNF alpha Inhibitoren eine zunehmend wichtige Rolle in der Therapie dieser Erkrankungen ein.

Wirkungsmechanismus

Secukinumab ist ein voll-humaner monoklonaler Antikörper (IgG1/κ Isotyp) mit selektiver Bindung an Interleukin-17A, neutralisiert dieses und verhindert die Bindung an IL-17 Rezeptoren.
Die Interleukin-17 Superfamilie besteht aus 6 Interleukin-17 Subtypen (IL-17A –F) und 5 Interleukin 17 Rezeptoren (ILR17A – E). Neben IL-17F, das eine ähnliche, aber schwächere proinflammatorische Potenz wie IL-17A zu besitzen scheint, ist die Relevanz der weiteren Subgruppen noch unklar[1].

Interleukin-17A

Interleukin-17 spielt eine wichtige Rolle in der Abwehr von Pathogenen, sowohl im angeborenen als auch erworbenen Immunsystem, unter anderem gegen Pilzsporen und Bakterien[2]. Entgegen der früheren Annahme, dass IL-17 hauptsächlich von einer Subklasse der CD4+ T Helferzellen (sogenannten Th17 Zellen) produziert werde, kennt man nun weitere IL-17 produzierende Immunzellen wie CD8+ T Zellen, γδT Zellen, NK Zellen und ILC3s (type 3 innate lymphoid cells)[3]. Die Differenzierung und Expansion von Th17 Zellen ist abhängig von IL-23. Aufgrund der engen Verbindung dieser Zytokine wird von der IL-23-IL-17 Achse gesprochen.

In der Literatur ist die Relevanz von Interleukin-17 bei der Entstehung von chronischer Inflammation bei diversen Autoimmunerkrankungen beschrieben worden. In der Plaque Psoriasis (ehemalig Psoriasis vulgaris) spielt Interleukin-17 eine Schlüsselrolle in der chronisch-entzündlichen Hautpathologie[4].

Interleukin-17A in der Pathophysiologie der Spondyloarthritiden (SpA)

Die Pathogenese der SpA wird aus einem komplexen Zusammenspiel von genetischen Faktoren, Umweltfaktoren, mechanischem Stress und Mikrobiom vermutet. Dabei spielen Zytokine eine wichtige Rolle, nebst TNFa insbesondere die Aktivierung der IL-23-IL-17 Achse (Figure 1)[5].

Figure 1: Modell für die Pathophysiologie der SpA. Modifiziert nach: Siebert,S., et.al. , Spondyloarthritis: Pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR online course on Rheumatic Diseases, 2018 (2018)

Hinweise für die Rolle der IL-23-IL-17 Achse in der Pathogenese der SpA finden sich genetisch, im Tiermodell und klinisch. Einige ausgewählte Aspekte werden nachfolgend kurz skizziert.

Es wurde gezeigt, dass eine Fehlfaltung der HLA-B27 Region, der hauptsächliche genetische Risikofaktor für Spondyloarthritis, zur Bildung von Homodimeren führen kann, die über einen spezifischen Rezeptor erkannt werden. In HLA-B27 positiven Patienten mit AS finden sich diese Rezeptoren gehäuft auf T-Zellen, die dadurch aktiviert IL-17 produzieren.
Weiter wurden in Genom-Assoziationsstudien Polymorphismen des IL23-Rezeptors identifiziert, die mit PsO, AS und Morbus Crohn assoziiert sind[1].
Im Tiermodell entwickeln Mäuse im kollagen-induzierten Arthritis Mausmodell durch Überexpression von IL-23 und IL-17 SpA ähnliche Enthesitiden, Psoriasis-ähnliche Dermatosen und Gelenksankylosen[2].
In diversen klinischen Studien fanden sich bei Patienten mit AS oder PsA im peripheren Blut/Synovialgewebe oder Enthesen vermehrte IL-17 produzierende Zellen und erhöhte Interleukin-23/-17 Konzentrationen im Vergleich zu Gesunden[6].

Interleukin-17 Rezeptoren können von verschiedenen Zelltypen exprimiert werden, somit ergeben sich mannigfaltige Wirkungsweisen von IL-17 (Figure 2).

Figure 2: Unterschiedliche Zelltypen exprimieren IL17-Rezeptoren und können zur Freisetzung von SpA relevanten proinflammatorischen Mediatoren, Matrix-Metalloproteasen (MMP), Chemokinen und RANKL beitragen. Modifiziert nach: Beringer, A. and P. Miossec, Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019.

Für die SpA relevant sind unter anderem die Induktion von Chemokinen und proinflammatorischen Mediatoren zur Rekrutierung von Entzündungszellen in die Enthesen und das Synovium. Über eine Aktivierung von Fibroblasten und Freisetzung von Matrix-Metalloproteinasen wird die Gelenksdestruktionen gefördert[7].

Das für die SpA charakteristische Nebeneinander von Knochenerosionen und Knochenneubildungen wird ebenfalls im Rahmen der IL-23-IL17 Achse vermutet. Die Knochenerosionen werden über eine Aktivierung von RANKL (Rezeptor Aktivator von Nuklearfaktor κB Ligand) und einem resultierenden Missverhältnis zugunsten der Osteoklasten erklärt. Für die Knochenneubildungen wird ein Beitrag zu einem pro-inflammatorischen regenerierenden Milieu im Umfeld der Enthesen vermutet, das den anabolen Knochenstoffwechsel ähnlich wie bei Frakturen fördert[6].

Indikationen für Secukinumab

Aufgrund von gemeinsamen klinischen, immunologischen und genetischen Aspekten der Spondylarthritiden kann für die Vertreter dieser Krankheitsgruppe ein Ansprechen auf die Inhibition von IL-17 erwartet werden. Entsprechend umfassen die aktuell zugelassenen Indikationen für Secukinumab in der Schweiz die aktive Psoriasis Arthritis (PsA), die ungenügend auf eine Behandlung mit konventionellen Antirheumatika (DMARD) angesprochen hat, die schwere aktive ankylosierende Spondyloarthritis (AS), die ungenügend auf eine konventionelle Therapie (z.B. NSAR) angesprochen hat und die mittelschwere bis schwere Plaque Psoriasis (PsO).
Zu beachten ist, dass gewisse Manifestationen aus dem Spektrum der Spondyloarthritiden nicht oder weniger gut ansprechen. Dies gilt insbesondere für chronische entzündliche Darmerkrankungen. Bei Morbus Crohn hat sich eine anti-IL17 Therapie als ineffektiv erwiesen. Das Gleiche gilt für die posteriore oder Panuveitis. Allerdings wurde die bei SpA am häufigsten vorkommende anteriore Uveitis nicht untersucht[2].

Referenzen

  1. Taams, L.S., et al., IL-17 in the immunopathogenesis of spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(8): p. 453-466.
  2. McGonagle, D.G., et al., The role of IL-17A in axial spondyloarthritis and psoriatic arthritis: recent advances and controversies. Ann Rheum Dis, 2019. 78(9): p. 1167-1178.
  3. Sieper, J., D. Poddubnyy, and P. Miossec, The IL-23-IL-17 pathway as a therapeutic target in axial spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(12): p. 747-757.
  4. Greb, J.E., et al., Psoriasis. Nat Rev Dis Primers, 2016. 2: p. 16082.
  5. Stefan Siebert, G.F., Iain McInnes, Spondyloarthritis: Pathogenesis, clinical aspects and diagnosis. EULAR online course on Rheumatic Diseases, 2018(2018): p. 1-47.
  6. Gravallese, E.M. and G. Schett, Effects of the IL-23-IL-17 pathway on bone in spondyloarthritis. Nat Rev Rheumatol, 2018. 14(11): p. 631-640.
  7. Beringer, A. and P. Miossec, Systemic effects of IL-17 in inflammatory arthritis. Nat Rev Rheumatol, 2019. 15(8): p. 491-501.

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Axiale Psoriasis-Arthritis (axPsA) und axiale Spondyloarthritis (axSpA): Dasselbe oder doch ganz anders?

11. April 2022

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Video-Dauer: 4:49 Minuten

Secukinumab versus Adalimumab bei Psoriasis-Arthritis (PsA)

Einleitung

Die therapeutischen Optionen der systemisch anwendbaren Medikamente für die Psoriasis und die Psoriasis-Arthritis haben sich ausserordentlich entwickelt. Neben Methotrexat und Salazopyrin wurden sie um Leflunomid, anti-TNF-, IL-12/23- und IL-17A-Antikörper, PDE4-Hemmer und JAK-Inhibitoren erweitert.

Nach der rheumatoiden Arthritis stellt sich auch für die Psoriasis-Arthritis die Frage nach dem direkten Vergleich der Wirksamkeit von Biologika verschiedener Wirkmechanismen, und von JAK-Inhibitoren, in randomisierten, doppelblinden Studien. Eine Antwort auf diese Frage kann die Entscheidung für ein Therapeutikum nach Versagen oder Unverträglichkeit eines konventionellen Basistherapeutikums leiten. In der EXCEED Studie wurde nun der direkte Vergleich von Secukinumab versus Adalimumab im Hinblick auf einen Gelenkspezifischen Endpunkt in der PsA untersucht.

Publikation

McInnes et al[1] haben kürzlich die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblind kontrollierten Studie im Lancet präsentiert, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab, einem anti-IL-17A-Antikörper, gegen jene des Adalimumab, einem anti-TNF-Antikörper verglichen wurde. Secukinumab und Adalimumab wurden als Monotherapie bei Fällen mit Psoriasis-Arthritis mit ≥ 3 geschwollenen und ≥ 3 druckempfindlichen Gelenken eingesetzt. Für den Einschluss mussten eine aktive Plaque-Psoriasis oder dokumentierte frühere Plaque-Psoriasis, bzw. für Psoriasis typische Nagelveränderungen vorhanden sein. Frühere Behandlungen mit konventionellen Basistherapeutika waren erlaubt, aber nicht eine Kombination während der Studie; die Teilnehmenden waren Biologika-naiv.

Nach Randomisierung standen für die Secukinumab-Gruppe 426 und für die Adalimumab-Gruppe 427 Fälle zur Verfügung, von denen ein hoher Anteil von 371, respektive 338, die Studie bis Woche 52 abschlossen. Secukinumab wurde in der Dosis von 300 mg s.c. nach Aufdosierung alle 4 Wochen und Adalimumab 40 mg s.c. alle 2 Wochen angewendet.

Der primäre Endpunkt war die Überlegenheit des Secukinumab gegenüber Adalimumab für das Verhältnis der Patientinnen und Patienten mit mindestens 20%-iger Besserung der ACR Ansprech-Kriterien (ACR20) bei Woche 52. Bei vergleichbaren demographischen Parametern und Ausgangswerten für Aktivität von Arthritis und Haut war die ACR 20 Ansprechrate für Secukinumab 67%, für Adalimumab lag sie bei 62%, die Differenz nicht signifikant (p = 0.0719). Der primäre Endpunkt einer Überlegenheit wurde demnach nicht erreicht, jedoch eine Äquivalenz der Wirkung auf die Gelenke demonstriert.

Abbildung 1: ACR20 Ansprechrate bis Woche 52, Es werden nicht angepasste p-Werte gegenüber Adalimumab dargestellt. Die Daten wurden unter Verwendung der logistischen Regression analysiert. Patienten, die die Behandlung vor oder in Woche 50 abgebrochen oder nach Woche 36 csDMARDs eingenommen hatten, galten als Non-Responder für die Besuche nach Absetzen oder Einnahme von csDMARDs. Für alle anderen fehlenden Daten wurde eine Mehrfachimputation verwendet. csDMARD = konventionelle synthetische krankheitsmodifizierende Antirheumatika. OR = Quotenverhältnis. Abbildung adaptiert nach «The Lancet 2020;395:1496.»

Für den sekundären Endpunkt eines ACR50 war die Ansprechrate 49%, bzw. 45%, wiederum ohne signifikante Differenz (p = 0.2251). Der HAQ-DI Score zeigte eine hochsignifikante Besserung in beiden Gruppen, wiederum ohne Differenz. Für den PASI 90 als weiterer sekundärer Endpunkt zeigte sich eine signifikant höhere Ansprechrate von 65% gegenüber 43% (p = <0.0001) für die Secukinumab-Gruppe. Unter den explorativen Endpunkten (univariate Analyse) waren DAS28-CRP (niedrige Krankheitsaktivität), DAPSA (niedrige Krankheitsaktivität und Remission der Psoriasisarthritis) und PASI 75 und 100 Ansprechraten (Index für Hautbefall) zugunsten von Secukinumab signifikant unterschiedlich. Keine Unterschiede zeigten sich insbesondere für PASDAS-basierter Remission der Arthritis, Besserung der Daktylitis oder der Enthesitiden.

Das Sicherheitsprofil der beiden Therapeutika war konsistent mit früheren Untersuchungen[4, 5]. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Infektionen, am meisten respiratorische. Sieben schwere Infektionen wurden in der Secukinumab-Gruppe und sechs in der Adalimumab-Gruppe verzeichnet. Candida Infektionen waren in 16 (4%), bzw. 7 (2%) der Teilnehmenden vorhanden. Reaktionen an den Injektionsstellen traten in 17 Fällen (4%) der Secukinumab-Gruppe und in 47 (11%) der Adalimumab-Gruppe auf. Zwei Fälle in der Secukinumab-Gruppe erlitten schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse: Zwei Teilnehmende erlitten einen Myokardinfarkt, einer mit mehreren Risikofaktoren und persistierender koronarer Herzkrankheit, und einer mit Rauchen und Hypertonie als Risikofaktoren. Ein Patient in der Adalimumab-Gruppe erlitt eine akute Herzinsuffizienz. In 2 Fällen trat unter Scukinumab ein Schub einer entzündlichen Darmerkrankung auf (einer mit Colitis ulcerosa und einer mit M. Crohn und zusätzlicher Colitis ulcerosa); neu aufgetretene entzündliche Darmerkrankungen wurden nicht registriert. Zudem wurde in der Secukinumab-Gruppe ein Todesfall auf ein Kolonkarzinom zurückgeführt und nicht in Zusammenhang mit der Therapie gesehen.

Diskussion

Dies ist die erste Head-to-Head Studie von Biologika in Psoriasis-Arthritis mit einem gelenkspezifischen primären Endpunkt, dem ACR20. Das Ausmass der Besserung der Arthritis unter Secukinumab für diesen Endpunkt ist vergleichbar mit den früheren Phase III Studien bei Psoriasis-Arthritis ohne vorangehende Exposition gegenüber TNF Inhibitoren[2, 3].

Anzumerken ist, dass in der aktuellen Studie Secukinumab in einer Dosis von 300 mg verwendet wurde, Frühere Studien haben keine signifikanten Differenzen des Ansprechens der Arthritis bei Dosis von 150 mg gegenüber 300 mg gezeigt. In der Schweiz ist die Dosis von 150 mg registriert, wobei bei ungenügender Wirkung die Erhöhung auf 300 mg erlaubt ist (die zugelassene Dosis für dermatologische Manifestationen beträgt 300 mg). Eine höhere Anzahl der Fälle in der Secukinumab Gruppe verblieb in der Studie bis zum Ende bei Woche 50 als in der Adalimumab Gruppe (371/426 (86%), respektive 338/427 (76%); Kaplan-Meier Kurve Analyse der Zeit zum Absetzen p = 0.0005).

Die Psoriasis der Haut sprach im Gegensatz zur Arthritis signifikant besser auf die Hemmung des IL-17A als auf jene des TNF an. Axiale Spondyloarthritiden bei Psoriasis-Arthritis wurden in der Studie nicht untersucht, sodass ein diesbezüglicher Vergleich nicht möglich ist. In der kürzlich publizierten MAXIMISE Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Secukinumab bei der Behandlung axialer Manifestationen von Psoriasis-Arthritis (PsA) untersucht[9].

Die Ergebnisse der aktuellen Studie sind für Adalimumab und Secukinumab ähnlich wie jene bei den Vergleichen zwischen Adalimumab und einem anderen Il-17 A-Inhibitor, Ixekizumab[7], und dem JAK-Inhibitor Tofacitinib[8]. In der Vergleichsstudie von Adalimumab mit Ixekizumab wurde der kombinierte primäre Endpunkt aus ACR50 und PASI100 (IXE: 36%, ADA: 28%; p=0.036) erreicht. Das ACR50 Ansprechen allein hat keine Überlegenheit von Ixe versus Ada gezeigt. Die Vergleichbarkeit dieser Untersuchung mit der aktuellen Studie ist durch die Open-Label Anlage und die Kombination mit einem konventionellen Basistherapeutikum bei etwas mehr als einem Drittel der Teilnehmenden limitiert. Der sekundäre Endpunkt des ACR20 wurde von 69.6% unter Ixekizumab und 68.9% unter Adalimumab erreicht[7] Die Werte sind ähnlich wie in der hier vorliegenden doppel-blinden randomisierten Studie von McInnes et al[1]. Tofacitinib 5 mg 2 Mal täglich gegen Placebo und Adalimumab gegen Placebo wurden in einer randomisierten, prospektiven Studie mit primärem Endpunkt ACR 20 nach 3 Monaten untersucht. In der verblindeten Weiterführung wurden nach 12 Monaten praktisch identische Werte für die Psoriasis-Arthritis von Tofacitinib und von Adalimumab gegenüber Placebo festgestellt. Hier zeigte sich nach 12 Monaten keine Differenz bei den Messungen der Hautparameter in der 2 X 5 mg Tofacitinib Gruppe, deren Besserung im Rahmen des bei Adalimumab erwarteten Ausmasses lag. In dieser Studie hatten zirka 80% der Teilnehmenden eine Begleittherapie mit einem konventionellen DMARD[8], im Gegensatz zur Monotherapie mit Secukinumab in der vorliegenden EXCEED Studie.

Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Secukinumab und Adalimumab als Monotherapie in der ersten randomisierten, prospektiven, doppelblind kontrollierten Vergleichsstudie von biologischen oder gezielten synthetischen Basistherapeutika untersucht wurden. Für die Psoriasis-Arthritis zeigten sie nach konventionellen Basistherapeutika ein ausgezeichnetes, gleichwertiges Wirkungsprofil, wobei die Retentionsrate für Secukinumab höher lag. Für die kutanen Manifestationen wurde ein signifikanter Vorteil für die Anwendung von Secukinumab festgestellt. Es bleibt abzuwarten, wie die Daten in ähnlich angelegten Studien der anderen Medikationen aussehen.

Referenzen

  1. McInnes IB, Behrens F, Mease PJ, Kavanaugh A, Ritchlin C, Nash P, et al. Secukinumab versus adalimumab for treatment of active psoriatic arthritis (EXCEED): a double-blind, parallel-group, randomised, active-controlled, phase 3b trial. Lancet. 2020;395(10235):1496-505.
  2. Mease PJ, McInnes IB, Kirkham B, Kavanaugh A, Rahman P, van der Heijde D, et al. Secukinumab Inhibition of Interleukin-17A in Patients with Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2015;373(14):1329-39.
  3. Kavanaugh A, Mease PJ, Reimold AM, Tahir H, Rech J, Hall S, et al. Secukinumab for Long-Term Treatment of Psoriatic Arthritis: A Two-Year Followup From a Phase III, Randomized, Double-Blind Placebo-Controlled Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(3):347-55.
  4. McInnes IB, Mease PJ, Kirkham B, Kavanaugh A, Ritchlin CT, Rahman P, et al. Secukinumab, a human anti-interleukin-17A monoclonal antibody, in patients with psoriatic arthritis (FUTURE 2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2015;386(9999):1137-46.
  5. Mease PJ, Ory P, Sharp JT, et al. Adalimumab for long-term treatment of psoriatic arthritis: 2-year data from the adalimumab effectiveness in psoriatic arthritis trial (ADEPT). Ann Rheum Dis 2009; 68: 702–09.
  6. Bissonnette R, Luger T, Thaçi D, Toth D, Lacombe A, Xia S, et al. Secukinumab demonstrates high sustained efficacy and a favourable safety profile in patients with moderate-to-severe psoriasis through 5 years of treatment (SCULPTURE Extension Study). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018;32(9):1507-14.
  7. Smolen JS, Mease P, Tahir H, Schulze-Koops H, de la Torre I, Li L, et al. Multicentre, randomised, open-label, parallel-group study evaluating the efficacy and safety of ixekizumab versus adalimumab in patients with psoriatic arthritis naïve to biological disease-modifying antirheumatic drug: final results by week 52. Ann Rheum Dis. 2020;79(10):1310-9.
  8. Mease P, Hall S, FitzGerald O, van der Heijde D, Merola JF, Avila-Zapata F, et al. Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo for Psoriatic Arthritis. N Engl J Med. 2017;377(16):1537-50.
  9. Baraliakos, Xenofon, et al. „Secukinumab in patients with psoriatic arthritis and axial manifestations: results from the double-blind, randomised, phase 3 MAXIMISE trial.“ Annals of the Rheumatic Diseases (2020).

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