Studien

In dieser grossen Metaanalyse von 62 RCT’s  (Phase 2 und 3 Studien und Long-term Extensions-Studien inkl. der Oral Surveillance Studie) wurde untersucht, ob die Januskinasehemmer (Tofacitinib, Baricitinib, Filgotinib, Upadacitinib und Peficitinib) ein erhöhtes  Malignomrisiko verglichen mit Placebo, Methotrexat oder TNF-Hemmern aufweisen.

Bei 82’366 Patientenjahren Beobachtung mit einem mittleren Follow-Up von 118 Wochen traten 497 Malignome auf. Verglichen mit Placebo oder Methotrexat wiesen die Januskinasehemmer kein erhöhtes Malignomrisiko auf. Beim Vergleich mit TNF-Blockern war das Malignomrisiko jedoch unter einer Therapie mit Januskinasehemmern erhöht. Dieser Effekt basierte vor allem aus den Daten der grossen Oral Surveillance Studie. Wenn die Daten aus der Oral Surveillance Studie aus der Auswertung ausgeschlossen wurden, war dieser Effekt nicht mehr signifikant.

Interessanterweise zeigte sich eine tiefere Malignomrate bei Patienten unter einer TNF-Hemmer Behandlung verglichen mit den Placebo Patienten.

Kommentar
Diese grosse Metaanalyse zeigt sehr interessante Daten zur Malignomhäufigkeit der Januskinasehemmer, TNF-Hemmer, Methotrexat und auch Placebo. Die Daten lassen vermuten, dass das Malignomrisiko der Januskinasehemmer nicht per se erhöht ist, verglichen mit Placebo oder Methotrexat. Das vermeintlich erhöhte Risiko von Januskinasehemmern, gegenüber TNF-Hemmern könnte auch darauf zurückzuführen sein, dass TNF-hemmer evtl. das Malignomrisiko reduzieren. Sicher braucht es noch weitere vor allem Langzeitdaten, um eine Entwarnung betreffend Malignomrisiko der Januskinasehemmer geben zu können. Die mittlere Beobachtungszeit von 118 Wochen in dieser Metanalyse ist noch zu kurz dazu.

Von 12’233 Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) einer stadtweiten Datenbank in Hongkong von 2006 bis 2015 und Nachbeobachtung bis 2018 (Nachbeobachtungszeit 105 826 Patientenjahre, mittlere Nachbeobachtungsdauer 8.7 Jahre) entwickelten 860 (7.0 %) ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE). In den zeitvariablen Analysen nach Kontrolle von Störfaktoren erhöhte eine tägliche Prednisolon-Dosis von ≥5 mg signifikant das Risiko für MACE (HR 2.02 respektive HR 1.87 [BSR respektive CRP]), während eine Tagesdosis unter 5 mg nicht mit dem MACE-Risiko assoziiert war, verglichen mit keiner Glukokortikoid (GC)-Anwendung.

Eine gepoolte Analyse von 5 randomisierten kontrollierten Studien bei früher und etablierter RA schloss 1112 Teilnehmer ein (61.4 Jahre, 68 % Frauen), wovon die Hälfte GC in einer Dosierung von 7,5 mg oder weniger Prednisonäquivalent pro Tag schluckte. Beide Gruppen nahmen im 2-Jahresverlauf an Gewicht zu, aber Glukokortikoide führten im Durchschnitt zu 1.1 kg (p<0.001) mehr Gewichtszunahme als die Kontrollbehandlung. Der mittlere arterielle Druck stieg in beiden Gruppen um 2 mmHg an, mit einem Unterschied zwischen den Gruppen von -0.4 mmHg (p=0.187). Diese Ergebnisse waren konsistent in Sensitivitäts- und Subgruppenanalysen. Bei den meisten Betroffenen blieb die Zahl der verordneten Antihypertensiva gleich, ohne Unterschied zwischen den Gruppen.

Die Daten aus den Studien BeSt, CareRA und COBRA wurden in einer individuellen Patientendatenanalyse (IPD) kombiniert. 252/625 Patienten (40 %) wurden auf Glukokortikoid (GC)-Bridging (Bridger) randomisiert. Der mittlere DAS28 war in beiden Gruppen vergleichbar, aber die Bridger verbesserten sich in den ersten 6 Monaten schneller (p<0.001) und die Bridger erforderten signifikant weniger Veränderungen der DMARDs (Inzidenzratenverhältnis IRR 0.59). Die kumulative GC-Dosis war bei den Bridgern nach 24 Monaten erwartungsgemäss 2406 mg höher.

Kommentar
Drei in diesem Sommer hochrangig publizierte Studien kümmern sich um die seit vielen Jahren praktizierte niedrigdosierte Glukokortikoidtherapie bei RA. Die kardiotoxische Wirkung konnte ab einer Dosis >5 mg/d gezeigt werden, korrelierend mit der fehlenden Blutdrucksteigerung bei einer niedrigen Dosis <7.5 mg/d Prednisonäquivalent. Das Bridging erwies sich als günstig ohne Anstieg der Nebenwirkungen.

Grundsätzlich ist die Nachricht, dass die niedrigdosierte Glukokortikoidtherapie effizient und nebenwirkungsarm ist, günstig und bestätigt unsere langjährig geübte Praxis. Allerdings liegt der Beobachtungszeitraum in diesen vielen, hier kompilierten Studien bei lediglich 2 Jahren, so dass für längerfristige GC-Therapien keine Schlüsse gezogen werden dürfen. Die auf Erfahrung abgestützte Anweisung, die Cortison-Dosis so niedrig wie möglich zu halten, dürfte langfristig wichtig sein, lässt sich aber studienmässig kaum beweisen.

Zur Studie
Zur Studie

In einer randomisierten, doppelblinden Studie wurde die Wirksamkeit von intraartikulärer Hyaluronsäure (HA) vs. Hyaluronsäure plus Steroide (HAplus) untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Gonarthrose Kellgren-Lawrence-Grad 2 oder 3. 76 Patienten wurden auf die Therapie-Regime randomisiert, dabei gab es kein Crossover im Studienverlauf. Das Therapieprotokoll umfasste folgende Regime: HAplus Gruppe: 1. Woche (Hyruan (HA) Molekulargewicht, 3000 kDa, 10 mg/mL HA, 2 mL mit Triamcinolonacetonid 10 mg/dL, 1 mL); 2. und 3. Woche HA (10 mg/mL, 2 mL); die Patienten in der reinen HA-Gruppe erhielten drei HA-Injektionen (Hyruan Molekulargewicht, 3000 kDa, 10 mg/mL HA, 2 mL) im Abstand von einer Woche. Die Injektion erfolgte ultraschallgesteuert über den lateralen suprapatellären Zugang. Der objektive Endpunkt war die körperliche Funktionsleistung (Geschwindigkeit beim regelmäßigen und schnellsten 10-Meter-Gehen sowie die Zeit beim Treppensteigen und Aufstehen von einem Stuhl). Der primäre Ergebniszeitpunkt war 6 Monate nach der Injektion.

Zu keinem Zeitpunkt der Nachbeobachtung gab es zwischen den beiden Gruppen einen Unterschied gegenüber dem Ausgangswert. Sechs Monate nach der Behandlung gab es im Vergleich zum Ausgangswert keine Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Verbesserung der WOMAC-Schmerzwerte, Steifigkeit und körperlichen Funktion sowie KOOS-Scores für Schmerzen, Aktivitäten des täglichen Lebens, Sport/ Freizeit und Lebensqualität.

Kommentar
Eine einmalige Ko-Injektion von Kortikosteroiden zusammen mit HA bringt keinen zusätzlichen Nutzen im Vergleich zu einer HA-Dreier-Injektion. Die Injektion von HA bei Gonarthrose wird kontrovers diskutiert; frühere Studien konnten keinen signifikanten Unterschied bezüglich «meaningfully important benefits» zeigen zBsp. RCT von Jørgensen A. et al. Im Gegensatz dazu wird HA in verschiedenen

Guidelines teilweise auch mit Vorbehalt empfohlen zBsp. OARSI 2019 «recommended with caution»; Eular 2020 «recommended»; ACR 2020 «conditional recommendation when everything fails»; AAOS «not recommended».

Das Argument, dass die 10-mg-Triamcinolon-Dosis möglicherweise nicht ausreichend war, um eine entzündungshemmende, schmerzlindernde Wirkung auf die Knie-OA auszuüben, wurde bereits von Utamawatin K. et al (2023) untersucht mit dem Resultat einer Nicht-Unterlegenheit von 10mg im Vergleich zu 40mg Triamcinolon.

12 Patienten wurden vor geplanter Fingergelenksoperation in die Studie eingeschlossen; ein Tropfen Synovial-Flüssigkeit beziehungsweise Spülflüssigkeit wurde nach Kristallen untersucht. Fünf der zwölf Patienten wiesen Kristalle auf (drei Kalziumpyrophosphat, zwei Uratmonosodium). Schmerzen und Funktion waren schlechter bei Patienten mit Kristallen als ohne Kristalle. Der Unterschied konnte nicht durch radiologische strukturelle Veränderungen oder Entzündungszeichen im Ultraschall erklärt werden. Auch nach Ausschluss der zwei Patienten mit Uratkristallen blieb die Assoziation signifikant bestehen.

Fazit
Kristalle spielen möglicherweise eine Rolle in der Ausprägung von Schmerzen und Funktionsstörungen bei Fingerarthrose. Bei Kniearthrose ist bekannt, dass Kristalle mit Schmerzen und Funktionsstörungen assoziiert sind (vor allem basische Kalziumphosphat-Kristalle). Hydroxylapatit-Kristalle wurden offenbar in dieser Studie nicht gesucht. Prospektive Studien mit einer grösseren Anzahl Patienten sind notwendig, um Zusammenhänge zwischen Schmerz und Funktionsstörungen, aber auch Ausprägung der Fingerarthrose und der Art der Kristalle zu untersuchen. Sollte sich der Zusammenhang bestätigen, müssten Medikamente wie Cholchicin und andere bei einer Subgruppe mit positivem Kristallbefund bezüglich ihrer Wirkung auf Schmerzen untersucht werden.