Studien

Diese Fall-Kontroll-Studie (populationsbasierte Propensity-Score-Matching-Studie) aus dem National Health and Nutrition Examination Survey in USA von 2009 bis 2014 fand einen Zusammenhang zwischen HSV II und Rheumatoider Arthritis (RA), nicht aber für HSV I, oraler HPV-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) oder HPV-Vaginal-PCR. Bei 150 Erwachsenen im Alter von 20 bis 49 Jahren mit RA und 1500 ohne RA betrug die Prävalenz einer HSV-II-Infektion bei Patienten mit RA 36.34 % und ohne RA 24.72 % (p=0.015). Patienten mit RA waren älter; eher weiblich, fettleibig und wiesen eine höhere Prävalenz von Komorbiditäten auf als diejenigen ohne RA.

Diese epidemiologische Beobachtung eines Zusammenhangs von Herpes Simplex II und RA ist spannend und könnte pathogenetische Implikationen haben (Virusgenese von Autoimmunkrankheiten?). Einschränkend ist zu sagen, dass die Auswertung von US-Zahlen in China erfolgte, das Zeitintervall lange zurückliegt (Patienten zwischen 2009 und 2014) und die Gesamtzahl der Untersuchten klein war. Weitere Beobachtungen bleiben abzuwarten.

In dieser Unterstudie zu einer grossen, placebokontrollierten Doppelblindstudie (TRAVERSE Trial, Lincoff A et al.,NEJM 2023;389:107ff) mit der Frage, ob eine Testosteron Substitution bei Männern mit Hypogonadismus und zusätzlich erhöhtem kardiovaskulären Risiko sicher ist, wurde die Frakturhäufigkeit einer Testosteronsubstitution versus keiner Substitution untersucht. Im ursprünglichen Trial zeigte sich kein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko einer Testosteron Substitution.

In die Studie wurden 5204 Männer, zwischen 45 und 80 Jahre, mit nachgewiesenem Testosteronmangel eingeschlossen. 2601 erhielten eine transdermale Testosteron-Substitution und 2603 Placebo. Es wurden die Anzahl Frakturen im Studienverlauf nach einer mittleren Beobachtungsdauer von 3.19 Jahren ausgewertet. In der Testosterongruppe traten 91 Frakturen (3.5%), in der Placebogruppe 64 (2.46%) Frakturen auf (HR 1.43, CI 1.04-1.97). In der genauen Analyse der Frakturen waren es 72 versus 56 Frakturen bei inadäquatem Trauma, davon waren 36 versus 30 «major osteoporotic fractures» (Hüfte, Radius, Humerus, Wirbelkörper (HR 1.2, CI 0.74-1.95).

Kommentar
Obwohl die Beobachtungsdauer von 3.19 Jahren relativ kurz ist, zeigt diese Unterstudie zum grossen TRAVERSE Trial erstaunlicherweise, dass Männer mit einem Hypogonadismus unter einer Testosteron Substitution ein höheres Frakturrisiko haben als ohne Substitution. Allerdings war der Unterschied nur bei der Gesamtzahl aller Frakturen signifikant. Bei den «major osteoporotic fractures» war dieser Unterschied nicht nachweisbar.

Eigentlich würde man erwarten, dass eine Testosteron-Substitution bei Männern ab 45 Jahren sich positiv auf die Knochengesundheit auswirkt. Es gibt genügend Daten, die eine Verbesserung der Knochenqualität und auch der Knochendichte unter einer Testosteron-Substitution zeigen. Zudem haben Männer mit einem Prostata-Ca unter einer hormonablativen Therapie ein erhöhtes Frakturrisiko.

In dieser prospektiven Studie mit 100 RA-Patienten unter MTX-Monotherapie wurde die Krankheitsaktivität zu Beginn der Behandlung und 6 Monate nach der Behandlung gemessen. Die Patienten wurden dann in zwei Gruppen eingeteilt: diejenigen, die auf die Behandlung ansprachen, und diejenigen, die nicht ansprachen. Anschliessend wurde in einer molekulargenetischen Studie der Zusammenhang zwischen drei Varianten RFC1 (G80), TYMS 2R/3R (rs34743033) und ATIC (C347G), welche im Folatstoffwechsel eine Rolle spielen, und dem Ansprechen auf MTX-Monotherapie untersucht.

Die Genotypverteilung von RFC-1 (G80A) zeigte signifikante Unterschiede zwischen Non-Respondern und Respondern im rezessiven genetischen Modell. Ein signifikanter Unterschied wurde bei TYMS (2R/3R) im dominanten und heterozygoten genetischen Modell festgestellt. Die Häufigkeit des ATIC (C347G)-Genotyps zeigte jedoch in allen genetischen Modellen keinen wesentlichen Zusammenhang mit dem Ansprechen auf das Medikament. Darüber hinaus zeigten die Genotyp- und Allelraten der analysierten Varianten in allen genetischen Modellen keinen signifikanten Zusammenhang mit unerwünschten Ereignissen.

Kommentar
Derzeit gibt es keine validierten Kriterien, die das Ansprechen auf die Behandlung mit Methotrexat (MTX) bei rheumatoider Arthritis (RA) vollständig erklären oder vorhersagen. Bislang wurden mehrere Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) mit der Wirksamkeit von MTX in Verbindung gebracht. Aufgrund der unklaren Datenlage sind pharmakogenomische Tests in der klinischen Routinepraxis jedoch noch in Ferne. Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) könnten die Bewertung aktueller SNPs erleichtern und die Suche nach neuen genetischen Variationen unterstützen. Erst dann wird es möglich sein, personalisierte und individualisierte Therapien für RA-Patienten einzuführen.

Ixekizumab ist ein monoklonaler Anitkörper gegen IL-17A mit der Indikation Hautpsoriasis, Psoriasisarthritis, Spondylitis ankylosans sowie nicht radiologische axiale Spondyloarthritis. Die vorliegende Studie untersuchte die Sicherheit von Ixekizumab (IXE) über mehrere Jahre aufgrund der Analyse von 25 klinischen Trials.

6’892 Patienten mit einer kumulativen Expositionszeit von IXE über 22’000 Patientenjahre wurden eingeschlossen. Als häufigste Nebenwirkung fand sich eine Nasopharyngitis. Schwere Nebenwirkungen wurden in 4,8- bis 6 Fällen pro 100 Patientenjahre registriert. Die Inzidenz von Nebenwirkungen nahm während der Expositionszeit nicht zu. Die Raten der Behandlungsabbrüche lagen zwischen 2,9 und 5,1 pro 100 Patientenjahre. Für Reaktionen am Injektionsort betrugen die entsprechenden Zahlen zwischen 5,9 und 11,6 (noch unter der Originalzusammensetzung, nicht Zitrat frei). Weitere Nebenwirkungen betrafen eine Infektion mit Candida sowie tiefe Inzidenzraten für Depression, zerebro-kardiovaskuläre Ereignisse, Malignome und entzündliche Darmerkrankungen.

Fazit
Das Sicherheitsprofil über Langzeit von Ixekizumab bleibt insgesamt in dieser umfassenden Studie unverändert im Vergleich zu früheren Reporten. Hautreaktionen sind heutzutage viel weniger häufig mit der neuen zitratfreien Formel. Infektionen betrafen vorwiegend den oberen Respirationstrakt und verliefen im allgemeinen günstig. Die Inzidenz von schweren Infekten liegt in vergleichbarer Grössenordnung mit jenen unter anderen DMARD’s (TNF-Inhibitoren, Secukinumab – einem anderen IL-17-Blocker). Die Malignominzidenz bewegt sich in der gleichen Grösse, wie sie in der allgemeinen Bevölkerung gefunden wird. Ebenso verhält es sich mit den tiefen Inzidenzraten von grösseren kardiovaskulären Ereignissen.

Aufgrund dieser umfassenden Untersuchung erscheint das Sicherheitspotential auch über längere Zeit unter IXE als günstig.