Studien

Eine Immunthrombopenie kann eine Manifestation bei Kollagenosen, insbesondere beim SLE und beim primären Sjögren-Syndrom, sein. Die Behandlung der schweren Immunthrombopenie ist nicht immer einfach. In erster Linie versucht man dabei, die Grunderkrankung gut zu behandeln. Daneben kommen Glukokortikoide, meist in höherer Dosis, und verschiedene Immunsuppressiva wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat oder auch Rituximab in Frage. Zudem kommen neuerdings auch sogenannte Thrombopoetin-Rezeptor Agonisten wie Eltrombopag oder Romiplostin und als Ultima Ratio eine Splenektomie in Frage.

Sirolimus® (Rapamycin) ist ein Medikament, das in der Transplantatabstossung zusammen mit Calcineurininhibitoren wie Ciclosporin und in der Behandlung der Lymphangioleiomyomatose eingesetzt wird. Es hemmt die mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), eine Kinase, welche zelluläre Alterungsprozesse hemmt und auch immunsuppressiv wirkt. Rapamycin ist derzeit vor allem in der Anti-Aging Medizin in aller Munde, da es im Tierversuch eine Verlängerung der Lebensspanne zeigte. Daneben gibt es für uns Rheumatologen Hinweise, dass Rapamycin den Knochen- und Muskelabbau vermindert, allenfalls auch die Arthrose verzögert. Und es gibt präliminäre Daten, dass Rapamycin durch seinen immunsuppressiven Effekt bei der rheumatoiden Arthritis eine gewisse Wirkung hat.

In dieser offenen Studie wurde untersucht, ob Rapamycin einen therapeutischen Effekt bei der auf konventionelle Behandlungen therapierefraktären Immunthrombopenie bei Patienten mit Kollagenosen hat. Es wurden 12 Patienten in die Studie eingeschlossen. Die Patienten hatten mehrheitlich einen SLE oder ein primäres Sjögren-Syndrom, 2 Patienten hatten eine undifferenzierte Kollagenose und 1 Patient eine Mischkollagenose. Die Patienten erhielten Sarolimus intial 0.5 bis 1 mg mit Möglichkeit der Aufdosierung gemäss Plasmaspiegel (6-15 ng/ml). Der primäre Studienendpunkt war die Thrombozytenzahl gemäss ITP International Working Group Kriterien nach 6 Monaten. 50 % der Patienten erreichten eine komplette Remission, 2 eine partielle Remission und 4 hatten kein Ansprechen. Es traten im Studienzeitraum keine schweren unerwünschten NW auf.

Kommentar
Rapamycin ist eine interessante Substanz, die in Zukunft noch in vielen Bereichen, vor allem aber in der Anti-Aging Medizin und für uns Rheumatologen auch bei degenerativen muskuloskelettalen Erkrankungen, Osteoporose und evtl. auch, wegen seiner immunsuppressiven Wirkung, bei autoimmunen Rheumaerkrankungen studiert werden wird. In dieser offenen Studie konnte doch bei 2/3 der Patienten mit auf konventionelle Therapien refraktären Kollagenose assoziierten Autoimmunthrombopenien ein Ansprechen gezeigt werden. 50 % erreichten sogar eine komplette Remission.

In einer Sekundäranalyse von zwei Studien (RACAT- und TEAR-Studie) wurde untersucht, ob der Body Mass Index (BMI) und die Adipokinspiegel von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) und unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat ein unterschiedliches Ansprechen auf Tumornekrosefaktor-Inhibitoren (TNFi) haben. Beide Studien verglichen eine DMARD – Dreifachtherapie mit Etanercept plus Methotrexat. Die Adipokine wurden bei Studienbeginn gemessen und anschliessend der Zusammenhang bezüglich des Ansprechens auf die Behandlung untersucht; dabei wurden Alter, Geschlecht, BMI und Krankheitsaktivität berücksichtigt.

In der RACAT Studie (n=306) profitierten Teilnehmer, die ein normales/untergewichtiges Gewicht aufwiesen, von TNFi im Vergleich zur Dreifachtherapie; besseres Ansprechen des

DAS28 und ACR20 (ACR 20: 64 % gegenüber 23 %, p=0,001). Im Gegensatz dazu sprachen übergewichtige/adipöse Teilnehmer ähnlich auf die TNFi- bzw. Dreifachtherapie an. Ähnliche Resultate wie in der RACAT-Studie mit weniger deutlichem Unterschied wurden auch in der TEAR-Studie beobachtet (ACR20: 67% vs. 52%, p=0,05). Zusätzlich sprachen Patienten in der RACAT – Studie, welche Adipokin-Werte entsprechend einer geringeren Adipositas hatten, besser auf TNFi (ACR20: 58% vs. 37%, p=0,01) an. Adipokin-Werte zeigten eine bessere Modellanpassung im Vergleich zum BMI allein.

Kommentar
Ein niedriger BMI und Anzeichen für eine geringere Adipositas auf der Grundlage von Adipokinprofilen waren mit einem besseren Ansprechen auf TNFi im Vergleich zur Dreifachtherapie verbunden. Kein Unterschied zeigte sich in der Wirksamkeit von TNFi vs Dreifachtherapie bei übergewichtigen Teilnehmern. Die Ergebnisse haben Auswirkungen auf klinische Entscheidungen und Studiendesign.

Die Mechanismen, welche zu einer schlechteren Gesamtansprechrate bei Adipositas führen, sind unklar. Denkbar wären Promotion von Inflammation, Veränderungen der Adipokine sowie mit Adipositas verbundene mechanische Belastung mit Schmerzsensibilisierung. Schlechte Ansprechraten können auch bei Personen mit niedrigem BMI beobachtet werden, möglicherweise weil refraktäre Krankheitsphänotypen zu einem langfristigen Gewichtsverlust führen können.

Von 350 Personen mit familiärem Risiko für Paget’s disease of bone (PDB), welche auf die genetische SQSTM1-Variante und mit einem Radionuklid-Knochenscan getestet waren, wurden 222 auf einmalig 5 mg Zoledronsäure (ZA) oder Placebo randomisiert; 180 (81%) erreichten die mediane Nachbeobachtungsdauer von 84 Monaten. Neue Knochenläsionen im Radionuklid-Knochenscan entwickelten 2 mit Placebo im Vergleich zu 0 mit ZA (p=0.25). 8 mit Placebo hatten Läsionen, die neu, unverändert oder fortschreitend waren, im Vergleich zu 0 mit ZA (p=0.003). Am Ende der Studie wiesen 11 mit Placebo vs. 1 mit ZA Läsionen auf. Die biochemischen Marker des Knochenumsatzes waren in der ZA-Gruppe signifikant reduziert. Die Anzahl und der Schweregrad der unerwünschten Ereignisse unterschieden sich nicht zwischen den Gruppen.

Gentests auf pathogene SQSTM1-Varianten ermöglichen die Diagnose von Frühmanifestationen eines Morbus Paget. Die Behandlung mit Zoledronat in diesem Krankheitsstadium verhindert das Fortschreiten der Knochenläsionen. Unklar bleibt, wann die ZA-Infusion allenfalls wiederholt werden sollte.

Retrospektive Studie zur Identifikation von prädiktiven Faktoren bei Patienten mit Hautpsoriasis betreffend Entwicklung einer Psoriasis-Arthritis (PsA). Von 330 Patienten mit Psoriasis entwickelten 83 (25%) eine Arthritis. Die Dauer seit Diagnose der Hautpsoriasis bis zur Entwicklung einer Arthritis betrug 36 Monate (3,5 bis 114). Prädiktive Faktoren zur Entwicklung einer Arthritis waren eine sehr schwere Hautpsoriasis (OR 27,4), ein Nagelbefall (OR 5,4), weibliches Geschlecht (OR 3,3) sowie eine vorausgehende orale systemische Behandlung (OR 4,1).

Fazit
Diese Studie belegt, dass ein hoher Prozentsatz der Patienten mit Hautpsoriasis in der Folge auch eine entsprechende Arthritis entwickeln. Besonders gefährdete Patienten sind jene mit schwerer Hautpsoriasis, einem Nagelbefall sowie auch das weibliche Geschlecht. Dass auch die orale vorausgehende systemische Therapie als prädiktiv gefunden wurde, dürfte wohl nur den hohen Schweregrad der Hautpsoriasis belegen.

Immer mehr achten Hautärzte auf Anzeichen einer Entwicklung der Hautpsoriasis zu einer Arthritis, was wichtig ist, damit die Therapie der Arthritis möglichst früh einsetzen kann.