Studien

Die Grundtherapie der meisten entzündlichen rheumatischen Erkrankungen bildet tiefdosiertes Methotrexat (MTX). Die vorliegende Studie aus Deutschland untersuchte lebensbedrohliche Nebenwirkungen unter dieser Medikation (7,5-15 mg pro Woche) und entsprechende Risikofaktoren. Über 12 Jahre fanden die Autoren 12 Patienten mit einer lebensbedrohlichen MTX-Toxizität, alle im Alter über 70 Jahre. Sie verglichen diese mit 168 Patienten über 70 Jahre des gleichen Zeitraumes unter MTX ohne entsprechende Komplikationen. Dabei fanden sie als Risikofaktoren die Gabe von Diuretika (6/12 vs 24/168), sowie Protonenpumpen-Inhibitoren (10/12 vs 70/168) sowie das Antiepileptikum Levetiracetam (12/12 vs 1/168).

Fazit
Es ist bekannt, dass besonders im Alter bei eingeschränkter glomerulärer Filtrationsrate MTX nicht verabreicht werden sollte.

Die vorliegende Studie, obwohl eine kleine Zahl Patienten mit lebensbedrohlichen Nebenwirkungen, identifizierte vor allem den Risikofaktor einer Gabe von Diuretika (insbesondere Torasemid; nicht aber Hydrochlorothiazid) nebst Protonenpumpenhemmern.

In der untersuchten Population von Patienten über 70 Jahre betrug die Rate an lebensbedrohlichen Nebenwirkungen unter tiefdosiertem MTX 5%, was doch beträchtlich ist und zur Vorsicht mahnen soll betreffend der zusätzlichen Verordnung von Diuretika und Protonenpumpenhemmern unter einer tiefdosierten MTX-Therapie im höheren Alter.

In ähnlicher Weise wie im GUSTO Trial wurden hier ebenfalls GCA Patientinnen und Patienten mit einer kurzzeitigen Methylprednisolongabe über 3 Tage i.v. und einer anschliessenden Tocilizumab (TCZ) Monotherapie über 52 Wochen therapiert. Wohingegen in der Schweizerischen Studie im Anschluss an die GC Therapie noch eine Gabe TCZ i.v. erfolgte, wurde hier direkt auf wöchentliche TCZ s.c. Gaben umgestellt.

Ziel war die bildgebende Evaluation respektive Reduktion des vaskulären PET Aktivitätsscores (PETVAS) und auch möglicher aortaler Dilatationen mittels PET/CT Verlauf nach initialer und anschliessend nach Woche 24 und 52 erfolgter Untersuchung.

Hierbei konnte eine signifikante Reduktion der vaskulären Aktivität zu beiden follow-up Zeiten detekiert werden. Neue aortale Dilatationen wurden nicht gesehen. Allerdings nahm bei 4 Patienten mit bereits initialer aortaler Dilatation der aortale Durchmesser im Verlauf um > 5mm zu.

Die Autoren schlussfolgern, dass TCZ Monotherapie nach ultra-kurzer GC Gabe sowohl klinische Zeichen als auch vaskuläre Inflammation der GCA zu reduzieren vermag.

Kommentar
Neben dem erwartet positiven Effekt des TCZ bleiben mehrere Punkte zu diskutieren.

Lange war diskutiert worden, dass die bildgebend detektierte Reduktion der Entzündungsaktivität unter TCZ / GC Kombination (welche wir ja in der Regel durchführen) lediglich auf den Glucocorticoideffekt zurückzuführen sei. Diese Studie zeigt nun, dass das nicht der Fall ist, sondern TCZ allein sehr wohl in der Lage ist, eine Inflammationsreduktion herbeizuführen.

Die Studie zeigt aber auch, dass nicht jede initiale Inflammation oder deren bereits eingetretene Folgen im Sinne einer Dilatation „geheilt“ werden können – zumindest nicht unter dieser Therapie in diesem vorgegebenen Zeitraum. Wir sollten uns also angewöhnen, zum einen überhaupt initial eine Grossgefässbildgebung anzustreben (und uns nicht mit der Diagnose RZA bei klinisch rein kranieller Manifestation zu begnügen), um diese Veränderungen detektieren zu können.

Darüberhinaus sind somit auch Folgebildgebungen anzustreben. Ob dies ein PET-CT oder auch eine MR-Angiographie (ggfs auch eine CT-Angiographie) sein kann, darf man hier dahingestellt sein lassen.

Es gibt gute Daten, dass Patienten mit Systemsklerose (SSc) ein erhöhtes Krebsrisiko haben. Zum Beispiel haben SSc Patienten mit positiven anti-RNA Polymerase 3 (POL3) Antikörpern ein 2.8 fach erhöhtes Krebsrisiko innerhalb der ersten 3 Jahre nach Symptombeginn der SSc.

Ziel dieser retrospektiven Studie mit Daten von 2 grossen SSC Kohorten (Johns Hopkins und Pittsburgh Kohorten) war es, spezifische Antikörperprofile zu finden, die mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert sind.

676 SSc Patienten mit einer Krebsdiagnose und 687 SSc Kontrollpatienten ohne Malignome wurden diesbezüglich untersucht. Bei den SSc Patienten mit Krebs musste die Krebsdiagnose innerhalb der ersten 3 Jahre ab Symptombeginn der SSc (meistens Raynaud-Syndrom) aufgetreten sein. Patienten mit nicht-melanotischem Hautkrebs wurden nicht in die Studie eingeschlossen. Die häufigsten Krebsarten waren Mamma-Ca (26.3%), Lungen-Ca (14.9%) und hämatologische Neoplasien (8%).

Es zeigte sich, dass SSc Patienten mit anti-POL3 oder anti-Ro52 Antikörpern ein erhöhtes Krebsrisiko hatten (OR 1.47, resp 2.19) und Patienten mit anti-Centromer oder anti-U1RNP Antikörpern ein erniedrigtes Risiko (OR 0.69 resp. 0.63) aufwiesen. Interessanterweise hatten Patienten mit anti-Ro52 AK mit zusätzlich pos. Anti-U1RNP oder anti Th/To Antikörpern ein tieferes Risiko als Patienten mit isoliert pos. Anti-R52 Antikörpern.

Kommentar
Die Ergebnisse dieser grossen Kohortenstudie aus den USA erlauben in Zukunft eine Risikostratifizierung bezüglich Krebsrisiko bei Patienten mit Neudiagnose einer Systemsklerose. Insbesondere sollten Patienten mit isoliert positiven anti-Ro52 oder anti-POL3 Antikörpern gut betreffend Malignomen abgeklärt und überwacht werden.